医疗动态

2025年1月17日~1月19日，“CSCO白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2025年CSCO血液肿瘤学术大会”于海口成功举办。在淋巴瘤专场中，众多血液领域大咖齐聚一堂，就淋巴瘤领域的学术前沿和热点话题展开精彩交流。其中，天津医科大学肿瘤医院张会来教授以“霍奇金淋巴瘤（HL）的指南解读及研究进展”为题，聚焦HL的遗传学改变和指南建议，详细解读了HL的最新研究进展，为与会者带来了宝贵的学术洞见和临床经验。

经典型HL存在PD-L1和PD-L2的遗传学改变

HL发病年龄呈双峰分布，在年轻成人以及55岁以上的人群中发病率增加。回顾性调查显示，我国HL仅占全部恶性淋巴瘤的9%，远低于欧美国家近30%的发病率¹。

经典型HL占90%以上，主要特征为肿瘤微环境（TME）中存在大量的肿瘤细胞-里德-斯特恩伯格（HRS）细胞，混有炎症背景。HRS细胞通过与TME中的免疫细胞及炎症细胞发生串扰而生长、存活，并通过抑制T细胞介导的免疫反应的机制，逃避免疫监视。目前，研究者已在HRS细胞中鉴定出多种基因突变，大部分是影响调节细胞存活和增殖的分子信号传导途径的基因突变，主要是NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT和NOTCH 1途径。HRS细胞中另一种常见的遗传改变是程序性死亡配体-1（PD-L1）和PD-L2基因的扩增，导致编码的免疫检查点蛋白的过表达，而该蛋白调节免疫逃避。

深化HL预后评估研究，重视早期死亡干预

HL的治疗应平衡疗效与长期生存，对于早期患者，临床应降低毒性，避免过度治疗；对于晚期患者，有必要探索新的治疗模式，提高治愈率。

正电子发射计算机断层显像（PET-CT）是重要的疗效评估手段，采用Deauville评分系统进行评估，Deauville 1-2分为PET阴性，4-5分为PET阳性，在一些情况下3分视为阴性，但在基于中期PET-CT评价进行降级治疗时3分应判定为阳性。使用超灵敏循环肿瘤DNA（ctDNA）评估微小残留病（MRD），可用于预测早期和晚期经典型HL治疗是否失败，对PET/CT结果进行补充。研究显示，虽然PET显示完全缓解（CR），但MRD阳性的患者经常复发，表明MRD在经典型HL中具有补充预测作用²。此外，针对经典型HL的新疗法日益更新并得到广泛应用，但老年患者的预后仍未赶上青年患者。高龄是经典型HL患者早期死亡的重要高危因素，早期支持性干预具有重要意义³。

HL治疗方案的深入探索与研究

早期低危HL广泛使用的标准治疗是两个周期的多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)治疗，随后进行20Gy累及野放疗。Ⅲ期HD16研究探索了PET指导是否有助于从标准方案中省略放疗，结果显示，无论两个周期ABVD后PET（PET-2）的结果如何，一线联合治疗均应被视为早期低危HL的标准治疗。由于PET-2阳性（Deauville评分≥4）对无进展生存（PFS）有相关负面影响，因此需要创新的治疗策略来改善这些患者一线治疗后的结局⁴。

当代经典型HL管理进入免疫治疗时代，抗体药物偶联物（ADC）和免疫检查点抑制剂如PD-1单抗成为研究热点，在新诊断HL以及复发/难治性HL患者中表现出令人鼓舞的疗效。一项II期研究结果显示，在常规化疗的基础上添加维布妥昔单抗和纳武利尤单抗，可提高国际预后评分（IPS）≥3晚期HL患者的缓解率和总生存率⁵。此外，苯达莫司汀和维布妥昔单抗在初治老年HL患者中表现出良好的疗效。

虽然HL是较易治愈的肿瘤之一，但仍有少部分高危患者难治愈。一线治疗中，约30%患者会出现复发或难治⁶。张会来教授深入剖析了多项有关复发/难治性HL治疗的研究，包括维布妥昔单抗联合方案、共表达CCR4的CD30嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、非移植治疗方案探索（如CR后PD-1抑制剂维持治疗），以及替达派西普联合替雷利珠单抗用于既往PD-1抑制剂治疗失败的经典型HL等。

有研究发现，替雷利珠单抗相较于其他PD-1单抗，具有更高的亲和力和更慢的解离速率，单药治疗经典型HL的CR率更高。同时，吉西他滨联合奥沙利铂（GemOx）与免疫检查点抑制剂可协同增强肿瘤细胞的免疫原性死亡，并表现出直接的细胞毒作用。此外，GemOx方案通常对一线药物不会出现交叉耐药，无剂量依赖性毒性。一项多中心II期临床研究探索了替雷利珠单抗联合GemOx治疗复发/难治性经典型HL患者的有效性和安全性，结果显示，治疗过程中，最佳总体缓解率（ORR）和CR率分别为100%和96.7%，诱导结束时，ORR为96.7%，CR率为93.3%。研究中位随访时间为15.8个月。中位PFS未达到，12个月PFS率为96%⁷。总体而言，替雷利珠单抗联合GemOx方案疗效和安全性良好，给药策略相对简单，治疗成本较低，有望为复发/难治患者带来更多福音。

总结

随着HL患者生存期的延长，HL的治疗方案正逐步向分层和精准方向发展，当前的一个重要趋势是在PET指导下进行治疗调整，旨在保持治疗效果的同时，最大限度降低不良反应。新兴治疗方案显示出良好的抗肿瘤活性，可提高晚期患者的生存率，为复发/难治性HL患者带来新的治疗希望，有望进一步改善HL患者的整体治疗结局和生存质量。