中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。
1 多学科保留生育功能患者的筛选
要求保留生育功能的EC患者,在行保留生育功能治疗之前需由妇科学、生殖与遗传学、产科学、病理学、影像学等多学科专家综合评估和筛选。评估患者为国际妇产科联盟(FIGO)分期ⅠA期、G1、子宫内膜样癌、无妊娠禁忌证,无药物治疗禁忌证,结合病理分子分型综合评估筛选符合保留生育能力条件的患者。同时告知患者及家属保留生育功能治疗存在的风险,并且生育结局会受多方面因素的影响,取得患者的知情同意。
1.1 病史收集
1.1.1 一般情况及病史 年龄、主诉、现病史、月经生育史,有无异常子宫出血及阴道排液,有无性激素药物应用,有无接触性出血、血栓史等。有无代谢相关疾病:如肥胖、糖尿病、高血压等。有无不孕相关因素:如排卵功能障碍、输卵管阻塞、男方生育力等。有无分泌性激素的肿瘤:如卵巢性索间质肿瘤等。有无遗传因素:如包括林奇综合征(Lynch syndrome,LS)在内的遗传性EC等。
1.1.2 全身检查 包括身高、体重、血压,计算
1.1.3
1.2 辅助检查
1.2.1 实验室检查
1.2.2 影像学检查
多模态
CT具有扫描范围广、速度快、图像密度分辨率高等优势,CT扫描对EC分期的准确率约为82.09%[9-10]。CT的优势在于评估盆腔播散灶扩散、淋巴结和远处转移,对于评估子宫肌层受累或子宫颈受侵不如MRI[11]。MRI结合胸、全腹部增强CT有利于疾病的全面评估[12]。
PET-CT在EC早期疾病的检测和初始阶段评估中作用有限,因为空间分辨率低以及正常子宫内膜和其他良性疾病(如
2 诊断路径
病史及辅助检查怀疑EC者,可通过诊刮或
2.1 宫腔镜检查 宫腔镜检查可在直视下对子宫内膜进行全面评估和定位活检病理诊断。宫腔镜检查是诊断EC的首选和标准方法。优点在于:(1)可依据肿块外观定性。(2)可定位直视下活检,提高检出率。(3)可协助判断是否有子宫颈浸润。而且目前研究提示宫腔镜检查不会影响EC腹腔转移的风险和EC患者的预后,目前对膨宫压力无明确限值,但应在保证视野可见的情况下尽量降低膨宫压力[13]。宫腔镜评估内容包括:全面评估宫腔尤其是两侧宫角,记录病灶范围、形态、位置、色泽、质地、是否伴随出血、坏死、破溃、异型血管,还有背景子宫内膜的厚度、颜色、质地。EC在宫腔镜下具有以下形态学特征,包括:子宫内膜黄白灰白色、表面粗糙不规则、点状或斑块状坏死、组织糟脆、粗大、怒张不规则血管和多种肿瘤样生长形态(如乳头状、菜花样、絮状或结节状)。对可疑病灶进行活检,必要时分段诊刮。对于难以刮除的病灶,可行宫腔镜下局部病灶切除,但需避免子宫内膜过度损伤影响后续妊娠。
2.2 病理学诊断 病理学专家应对首次送检子宫内膜组织进行综合评估,包括组织学类型、病变大小与范围、肿瘤分化程度、分子分型,以筛选适合保留生育的患者。病理筛选路径见图1。
2.2.1 明确组织性质 非典型增生或癌。组织学类型(子宫内膜样癌或其他类型),肿瘤分化程度(G1,G2,G3)。子宫内膜样癌、G1、ⅠA期可保留生育,G2、浅基层浸润是否可保留生育目前尚有争议,如患者保留生育功能意愿强烈,告知风险后,在严密随访条件下可慎重选择保留生育功能[14]。
2.2.2 免疫组化评估 目前推荐免疫组化检测包括
2.2.3 分子分型建议 所有EC患者在有条件的情况下进行分子分型,临床常用Promis E分子分型,目前认为,POLE突变型的患者具有良好的肿瘤预后,研究例数较少,数据不充分,对于这类患者可否保育,以及如何保育尚需更多临床证据[15-16]。MMR-d型患者孕激素反应差,完全缓解后复发风险较高[16-17],但保留生育功能仍有成功报道[12]。另外MMR-d中约9.5%为LS,对于初筛MMR-d患者应进一步检测是否为LS,对于LS患者遗传咨询后可选择保留生育功能[18-19]。p53突变类型由于恶性程度高,对激素治疗不敏感,目前研究不建议保留生育功能治疗[14,16, 18]。p53野生型符合条件者可保留生育功能[16, 18]。但通过分子分型筛选保留生育功能的人群目前的研究证据尚不充分,数据需进一步积累,临床应用需要个体化。
3 治疗方案的制定路径
3.1 药物治疗
3.1.1 一线用药 孕激素是EC患者保留生育功能的主要治疗方法[20],但需排除是否存在使用的禁忌证包括
3.1.2 二线用药 如有口服孕激素禁忌、口服孕激素治疗失败、肥胖患者可选择3.75mg促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRH-a),每4周1次[14, 24],常联合
对于有胰岛素抵抗的患者推荐联合应用
3.2 宫腔镜手术 对于组织学已经明确,但子宫内膜仍较厚或者宫腔仍有占位的EC患者可行宫腔镜手术治疗,减少肿瘤负荷。对于局灶EC可以通过宫腔镜下局部切除肿瘤,但对于广泛的病灶不建议全部彻底切除,以防止子宫内膜严重、不可逆转的破坏,影响日后妊娠。宫腔镜病灶切除术后需联合孕激素(口服孕激素或宫内放置LNG-IUS)治疗。与单独使用口服孕激素相比,宫腔镜肿瘤切除术联合孕激素是更有效地保留生育功能的治疗方法,可获得更高的活产率[14, 33-34]。
4 治疗效果评估及监测路径
4.1 疗效评估 在妇科、内分泌与代谢科、病理科、影像科等多学科管理下,EC孕激素治疗过程中建议在每3个月通过血清CA125、影像和宫腔镜
4.2 疗效评估后治疗策略 患者治疗达到完全缓解后,建议继续巩固治疗3个月,连续2次完全缓解时,若有生育计划建议立即准备妊娠。如果12个月后未完全缓解不建议继续保留生育功能,如仍强烈要求保留生育功能,应经MDT讨论调整个体化治疗方案[36]。完全缓解后,如暂无生育要求者,需要维持治疗,选用复方短效口服避孕药、孕激素(如
4.3 不良反应监测 除每3个月复查血清CA125、影像和宫腔镜下取得子宫内膜病理评估病情外,随访过程中还应包括不良反应的监测:BMI、腰臀比、异常子宫出血、乳腺超声、食欲、肝肾功能、血栓栓塞性疾病等。如有异常可对症处理,严重时更换治疗方案或停止保留生育功能治疗。
5 妊娠时机及妊娠方式选择路径
5.1 妊娠时机的选择 2次完全缓解后,在妇科、生殖医学科、内分泌与代谢科、病理科、影像科等多学科管理的前提下应尽早受孕。
5.2 妊娠方式的选择 EC患者2次完全缓解后,建议至生殖科就诊,经生殖专家评估选择合适的
5.2.1 辅助生殖技术助孕策略 (1)卵巢储备功能良好(年龄≤40岁、bFSH≤15U/L、AMH≥1.1μg/L、AFC≥7个),排卵正常,无输卵管性不孕因素存在,男方
5.2.2 辅助生殖技术助孕方式的选择 (1)IUI:输卵管通畅,精液常规提示弱精子症;各种原因引起的性交障碍;子宫颈黏液栓或子宫颈免疫因素引起的不孕等。(2)IVF-ET:IUI后未孕;存在输卵管性不孕因素;不明原因的不孕;免疫性不孕等;为尽快妊娠,可适当放宽IVF-ET的指征。(3)卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI):男方患有严重的少、弱、畸精子症;不可逆的梗阻性无精子症;生精功能障碍;免疫性不育;体外受精失败;精子顶体异常等。(4)胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD):合并染色体异常、家族遗传性疾病等。
5.2.3 IVF/ICSI/PGD助孕时促排卵方案及胚胎移植策略的选择 (1)促排卵方案的选择:卵巢储备功能正常时,可选择常规促排卵方案,如:卵泡期长效长方案、黄体期短效长方案,需控制雌激素水平[41];卵巢储备功能低下或PCOS等卵巢过度刺激高风险患者,可选择来曲唑微刺激方案或高孕激素状态下促排卵(progestin primed ovarian stimulation,PPOS)方案[42]。(2)胚胎移植策略:胚胎移植策略中选择常规促排卵方案可尽量采用新鲜胚胎移植,缩短达到妊娠的时间。若需进行冷冻胚胎移植,建议采用自然周期进行子宫内膜准备,合并PCOS或排卵障碍者可选择来曲唑诱导排卵方案进行内膜准备。上述方法不合适者可考虑人工周期胚胎移植或考虑GnRH-a+小剂量雌激素人工周期胚胎移植[43]。对于多次促排卵的患者,建议在胚胎移植前再次进行子宫内膜活检除外EC复发。
6 妊娠期监测与管理路径
EC保留生育功能患者多存在肥胖、高血压、糖尿病、血栓、多次宫腔操作病史、辅助生殖技术受孕、高龄产妇等诸多导致产科不良结局的高危因素,妊娠期合并症及并发症发生的风险均增加,严重时危及母儿生命。因此,加强对该类孕产妇的妊娠期监测与管理,针对不同高危因素孕妇实行个体化管理对改善母儿结局至关重要。见图3。
6.1 孕期评估流产风险 由于EC保留生育功能孕妇治疗期间,需要多次宫腔镜操作、活检,易损伤子宫内膜,可能导致子宫内膜过薄、宫腔粘连,导致流产、
6.2 合并肥胖、糖尿病患者 肥胖患者孕前应积极减重,孕期注意膳食均衡,根据孕前BMI制订妊娠期增重目标,肥胖者(BMI≥28),孕期增重≤9.0kg;糖尿病孕妇应控制每日总能量摄入,控制各营养素供能占比,保证
6.3 子痫前期风险评估及动态监测 孕前已存在慢性高血压患者,查找
晚期流产、胎盘前置、胎盘粘连、
6.4 VTE评估和预防 EC患者多合并肥胖、糖尿病等血栓高风险因素、建议妊娠期定期进行VTE评估。
6.5 终止妊娠时机和方式 根据孕妇合并症、并发症及胎儿情况综合判断决定。年龄≥40岁的高龄孕妇在妊娠39~40周终止妊娠[45]。EC保留生育功能治疗后不是剖宫产分娩的指征,分娩方式选择可依据产科指征选择,珍贵儿可适当放宽剖宫产手术指征。产前进行综合评估产时风险并制定预案,积极预防和处理产时
6.6 围产期EC评估 保留生育功能治疗妊娠成功的患者,妊娠期体内分泌的大剂量孕激素,无报道妊娠期间肿瘤复发进展,妊娠期不建议常规筛查内膜病变。剖宫产患者术中应观察子宫内膜、可疑部位取活检,不主张常规进行子宫内膜多点活检,以及胎盘组织、胎膜、胎盘附着面蜕膜送病理。
7 完成生育之后的治疗
对于完成生育的患者,如无再生育打算,建议及时行EC的标准手术,避免疾病复发、进展给患者带来不可弥补的损害。对于拒绝手术或完成生育后仍有再生育要求者,应再次评估,维持治疗、长期随访待再次分娩后决定下一步治疗[46-48]。若中断孕激素治疗,EC有复发风险,即使长期维持治疗,仍有耐药发生,应注意定期评估疾病状态。
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