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生存期改善:大剂量地西他滨作为强化预处理方案在R/R AML allo-HCT中的潜力

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复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者接受挽救性化疗后的生存率极低。异基因造血干细胞移植(allo-HCT)是标准的挽救性治疗方案,可能是R/R AML患者的首选。然而,对于近期接受新型药物治疗失败的患者,提高长期生存率和降低复发率仍然面临挑战。强化预处理方案可能是一种解决方案,但过度的预处理强度可能会增加非复发死亡率(NRM),例如“多种烷化剂”与美法仑白消安的联合使用。


除烷化剂外,地西他滨是一种可用的增效抗白血病药物。最近,北京大学人民医院黄晓军院士团队开展了一项多中心、单臂、前瞻性II期临床试验,该研究假设,与标准预处理方案相比,在R/R AML患者中采用“大剂量400mg/m²地西他滨”联合标准剂量的白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)进行allo-HCT的强化预处理方案,将对患者的生存期产生积极影响。


研究方法


纳入的患者在移植物输注前第12天和第11天接受200mg·m2/d的地西他滨治疗。对于人类白细胞抗原(HLA)不匹配HCT患者的预处理方案为改良的Bu/Cy加抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案,具体步骤如下:在移植前10天至9天静脉注射阿糖胞苷(Ara-C 4g/m²/d),在移植前8天至6天静脉注射Bu(3.2mg/kg/d),在移植前5天至4天静脉注射Cy(1.8g/m²/d),在移植前3天口服一次司莫司汀(Me-CCNU,250mg/m²),以及在移植前5天至2天静脉注射ATG(2.5mg/kg/d)。在匹配的同胞移植中,患者在移植前10天口服羟基脲(80mg/kg),并在移植前9天接受较低剂量的阿糖胞苷(4g/m²/d)。治疗方案详见图1。


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图1 


主要终点是 allo-HCT后2年的累积复发率(CIR)。次要终点包括2年NRM、总生存(OS)率、无白血病生存(LFS)率;30天中性粒细胞植入率、100天血小板植入率、急性移植物抗宿主病(aGvHD)(II–IV级,allo-HCT后100天)、慢性移植物抗宿主病(cGvHD)(中-重度cGvHD,allo-HCT后2年)。


研究结果


患者


在2018年12月至2023年6月期间,该研究共纳入70例AML或MPAL患者,43例为难治性患者,27例为复发性患者。截至2024年2月11日,这些患者的中位随访时间为26个月(范围:8-65个月)。详细的患者特征如表1所示。


表1

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毒性和植入性


该预处理方案表现出良好的耐受性,在移植前后未出现不可逆的III-IV级毒性。30天的中性粒细胞累积植入率为98.6%,中位植入时间为14天。100天的血小板植入率为97.1%,中位植入时间为19天。所有植入成功的患者(n=69)在HCT后1个月通过流式细胞术(FCM)检测均达到了微小残留病(MRD)阴性。此外,97.1%植入成功的患者在HCT后2个月内接受了预防性改良供者淋巴细胞输注(DLI)。


复发


在19例allo-HCT后复发的患者中,1例患者的初次复发被诊断为中枢神经系统(CNS)白血病,其余18例患者的初次复发发生在骨髓中。骨髓复发的中位时间为8.4个月(范围:2.1-30.7个月)。对于主要终点,估计的2年CIR为29.6%(95%CI:18.4%~41.7%),5年CIR为33.9%(95%CI:20.5%~47.8%)(图2)。


GvHD和NRM


如图2所示,在该队列中,100天II-IV级aGvHD的发生率为32.9%(22.1%~44.0%),其中30.4%的II-IV级aGvHD发生在预防性DLI之后,100天III-IV级aGvHD的发生率为14.3%(7.28%,23.6%)。对于cGvHD,估计的2年总发生率为62.0%(CI:46.6%,74.2%),美国国立卫生研究院(NIH)定义的中度至重度cGvHD的发生率为37.7%(24.8%~50.5%)。估计的2年NRM为15.5%(7.8%~25.5%),5年NRM为23.4%(11.4%~38.0%)。


生存状况


估计的2年和5年LFS率分别为55.0%(43.5%~69.4%)和42.7%(29.4%~62.1%),2年和5年OS率分别为58.6%(47.0%~73.0%)和46.1%(32.4%~65.6%),2年和5年无GvHD-无复发生存(GRFS)率分别为42.9%(31.9%~57.6%)和30.0%(16.6%~54.1%)(图2)。


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图2


研究结论

“大剂量”地西他滨方案(400mg/m²)是一种颇具前景的新型预处理方法,在R/R AML患者中显示出良好的疗效和安全性,值得在III期随机对照试验中进一步评估。


参考文献

1.Lv M, Yan CH, Ma R, et al. Mega-dose decitabine conditioning and prophylactic donor lymphocyte infusion for patients with relapsed/refractory AML with active disease at the time of allogeneic haematopoietic cell transplantation: A multicenter prospective phase II study. Br J Haematol. Published online September 27, 2024. doi:10.1111/bjh.19781.


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