医疗动态

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤，以单克隆免疫球蛋白M（IgM）和淋巴浆细胞淋巴瘤为特征。WM治疗的基石是以利妥昔单抗为基础的化学免疫疗法（CIT）和共价BTK抑制剂（cBTKi），它们既可用于一线治疗，也可用于复发/难治性（R/R）WM的治疗。但是R/R WM的最佳治疗方法仍未明确，尤其是在接受CIT和cBTKi治疗后。许多cBTKi治疗失败的患者可以再次接受CIT治疗，并且有令人鼓舞的数据显示，非共价可逆性BTKi在cBTKi治疗后仍有活性，但这类药物仍处于临床试验中。可溶性PD-1配体与WM微环境中的T细胞调节功能有关，因此研究者推测PD-1抑制剂可能是WM的有效治疗干预措施。PD-1抑制剂已证明具有显著疗效，是霍奇金淋巴瘤的单一疗法和与化疗联合治疗的一种选择。但是在复发性滤泡性淋巴瘤中，使用PD-1抑制剂单药疗效有限，但在类似人群中将帕博利珠单抗与利妥昔单抗联合使用的数据较好，因此，研究者对帕博利珠单抗与利妥昔单抗联合治疗R/R WM的疗效开展了研究。医脉通整理如下，以飨读者。

研究方法

Pembro WM是一项Ⅱ期、非随机、单臂、开放标签的临床研究，旨在确定帕博利珠单抗联合利妥昔单抗在R/R WM中的安全性、耐受性和疗效。纳入标准：符合WHO WM诊断标准，有可测量疾病（定义为可检测的IgM副蛋白水平）；ECOG体能状态评分为0-2；接受过1种或多种治疗，并需要根据国际标准开始治疗。排除标准：利妥昔单抗难治性患者（定义为在接受含利妥昔单抗的治疗方案时或6个月内出现进展或复发）；有自身免疫或其他形式溶血病史的患者。

患者接受3周为1个周期的治疗，最多18个周期，利妥昔单抗375mg/m²静脉注射（第1个周期的第1、8和15天；第2、6、10和18个周期的第1天）和帕博利珠单抗200mg静脉输注（第1个周期的第2天；其他所有周期的第1天）。

该研究的主要终点是总缓解率（ORR），定义为开始使用利妥昔单抗+帕博利珠单抗治疗后24周的完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）或轻微缓解（MR）。次要终点包括利妥昔单抗+帕博利珠单抗联合用药的安全性和耐受性、最佳缓解和达到最佳缓解的时间、至下次治疗时间（TTNT）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及基线和第24周之间的生活质量（QOL）变化。

研究结果

2019年10月至2022年2月期间，该研究在6个研究中心招募了17例患者。患者基线特征见表1。所有患者均接受了治疗，中位治疗周期数为8，5例患者（29%）完成18个周期的治疗。

表1

24周的ORR为47.1%，1例患者达到VGPR，3例患者（18%）达到PR，4例患者（24%）达到MR。中位至最佳缓解时间为3.1个月，1例患者在第12周获得缓解，但在第24周出现疾病进展，最佳ORR为52.9%，中位缓解持续时间为11.6个月。

中位PFS为13.6个月，1年PFS率为58.2%，2年PFS率为19.4%。中位OS未达到，1年OS率为92.9%，2年OS率为67%（图1）。7例患者接受了进一步的治疗，1年和2年的TTNT率分别为72.7%和43.1%，中位TTNT为18.5个月（图2）。

图1

图2

16例患者（94%）发生了不良事件（AE），最常见的AE是贫血、发热、疲劳、血肌酐升高、输液相关反应、头晕、咳嗽、低血压和中性粒细胞减少，但大多数AE仅1-2级。13例患者（77%）发生了≥3级AE。3例患者（18%）出现了4级AE，中性粒细胞减少、血小板减少和血栓性中风（与治疗无关），1例患者因感染出现5级呼吸衰竭，也被认为与治疗无关，9例患者在基线和24周时进行了QOL数据收集，大多数患者在所有评分和症状量表中均未出现差异或有所改善，但情感功能和认知功能评分显著改善（图3）。

图3

研究结论

Pembro WM研究表明，利妥昔单抗和帕博利珠单抗的联合治疗在R/R WM患者中是可行的，安全性良好，并能为这类既往经过大量治疗的WM患者提供一定的疾病控制。这是第一个评估PD-1抑制剂在WM中的疗效和耐受性的研究。决定将帕博利珠单抗与利妥昔单抗联合使用，是因为利妥昔单抗是R/R WM的成熟治疗支柱，具有可预测的安全性。其他针对复发/难治性B-NHL的研究也使用了这种联合治疗，其中一些研究现已得到全面报道。