医疗动态

复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）由于具有异质性、缺乏靶向和免疫治疗选择、化疗耐药率高以及儿科临床试验发展速度缓慢等原因治疗难度较大，此外，儿科患者亟需尽量减少早期和晚期毒性的有效治疗方法。维奈克拉（VEN）是一种BCL-2抑制剂，以VEN为基础的治疗方案在成人髓系恶性肿瘤患者中取得了成功，并且FDA（2018）和欧盟委员会（2021）批准将VEN联合阿扎胞苷（AZA）或地西他滨用于不适合强化治疗的成年患者，所以在儿童AML治疗中引起了研究者的极大兴趣。VEN已安全地与高强度化疗联合用于新诊断AML和R/R AML，且完全缓解（CR）率高，微小残留病（MRD）阴性，并且有能力继续接受造血干细胞移植（HSCT），现已被儿童肿瘤学家广泛用于治疗R/R AML。然而，目前已发表的使用去甲基化药物（HMA），比如，地西他滨或AZA联合VEN（HMA+VEN）治疗R/R AML儿科经验仅限于个案报告和小规模病例系列。因此，有研究者回顾性分析了27例接受HMA联合VEN治疗的儿童、青少年和年轻成人（AYA）AML患者，包括复发难治和不适合强化治疗的新诊断患者。医脉通小编整理如下，以飨读者。

研究方法

该研究回顾性分析了27例2017年9月至2023年6月期间接受HMA+VEN治疗的儿童和AYA AML患者。HMA选择和持续使用时间由医生决定，AZA 75mg/m²静脉注射5-7天或地西他滨20mg/m²静脉注射3-10天，在每个周期开始时使用。根据每日1次，每次400mg的剂量对VEN进行体表面积或体重校正，用药7-28天。接受中度（艾沙康唑）或强效（泊沙康唑）CYP3A抑制剂的患者分别将VEN剂量减少50%或75%。在第一个周期，根据医师的判断，进行3天的剂量递增，以最大限度地减少肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。

研究结果

该队列由儿童和AYA AML患者组成，治疗开始时的中位年龄为15岁（范围：2-37岁）。2例患者患有治疗相关性AML，1例患者患有唐氏综合征复发性髓系白血病。18例（60%）患者因复发性AML（n=12，首次复发；n=6，≥2次复发）接受HMA+VEN治疗并且3例（10%）患者为原发难治性疾病。9例（50%）复发患者曾接受过HSCT，5例（17%）合并骨髓和中枢神经系统（CNS）疾病，3例（17%）合并iEMD。5例患者患有骨髓衰竭疾病，包括再生障碍性贫血、范可尼贫血、骨髓增生异常综合征、Shwachman-Diamond综合征（SDS）和GATA2缺乏症。9例患者接受HMA+VEN作为一线AML治疗的一部分。2例患者因在标准诱导治疗期间出现并发症而接受HMA+VEN作为主要治疗的延续，4例患者在初次诊断为AML时接受该治疗，2例患者因与化疗毒性增加相关的骨髓衰竭综合征而接受该治疗。SDS患者在AML诊断时还同时合并复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。大多数患者存在高危的细胞遗传学和分子遗传学改变，包括KMT2A重排、FLT3突变、TP53突变、monosomy 7、NUP98融合等。患者基线特征详见表1。

表1

所有患者均接受了至少一个周期的HMA+VEN治疗，平均为1个周期（范围：1-4个周期）。VEN治疗中位持续时间为21天。最常见的3-4级不良事件（AE）为血液学和感染性AE，≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。具体AE如表2所示。

表2

所有患者的CR/CRi率为73%，其中77%的缓解患者达到MRD阴性（表3）。在比较AZA+VEN（n=20）与地西他滨+VEN（n=10）的疗效时，研究者观察到CR/CRi率分别为65%和90%。在新诊断的患者中（n=9），由于诱导期出现并发症，3例患者接受了HMA+VEN继续治疗，在低级别疾病的情况下，所有患者均达到MRD阴性CR。其余6例新诊断的AML患者接受HMA+VEN作为初始治疗，其中5例患者达到CR（n=4 MRD阴性，n=1 MRD阳性）（表3）。在R/R患者中（n=21），67%达到CR/CRi（n=12 CR；n=2 CRi），其中10例（71%）为MRD阴性（表3）。

表3

在3例患有原发难治性疾病的患者中，2例达到CR（n=1 CR MRD阴性）。在18例复发性AML患者中，12例（67%）达到CR，其中9例（75%）为MRD阴性。在整个队列中，18例患者（60%）在接受HMA+VEN治疗后接受了HSCT。在22例缓解的患者中，12例在本文发表时仍存活，其中11例在MRD阴性CR时接受了HSCT。所有患者、新诊断患者和R/R患者的中位无事件生存期（EFS）分别为14.9（范围：1-162.2）个月、38.2（范围：2.3-116.8）个月和11.0（范围：1-162.2）个月（图1A、C、E）。所有患者、新诊断患者和R/R患者的中位总生存期（OS）分别为40.7（范围：8.8–162）个月、39.5（范围：12.5–116.8）个月和24.7（范围：8.8–162.2）个月（图1B、D、F）。患者开始治疗后中位随访23.5（范围：8.4–162.2）个月。

图1

研究结论

HMA+VEN方案在儿童和AYA AML中具有良好的安全性和有效性，对于不适合接受高强度化疗的患者是一个可行的选择。需要进一步研究来确定儿童和AYA AML患者的最佳VEN剂量、化疗组合和药代动力学。