医疗动态

近十年来，随着新型药物被纳入治疗方案，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局发生了重大变化。这些新药以不同组合形式被纳入国内和国际临床指南，改变了MM的治疗方法，使无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都得到了大幅改善。目前已有多种不同类别的药物获批（包括烷化剂、类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、选择性核输出抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞），治疗选择因此大大扩展。这些药物可组合成二联、三联甚至四联方案，可以与或不与大剂量治疗和自体造血干细胞移植（ASCT）联合使用，或在某些情况下作为持续治疗。然而，这些广泛的选择为医生确定最佳策略带来了巨大挑战，尤其是在复发时。在第十二届血液肿瘤学会年会（SOHO 2024）发布的扩展摘要中，一项来自希腊的研究根据MM领域关键II期和III期临床试验对MM早期复发治疗的现有数据进行了分析（不包括CAR-T细胞疗法）。医脉通特邀大连医科大学附属第二医院王晓波教授对此进行点评。

材料与方法

在PubMed数据库中使用“多发性骨髓瘤”、“复发”、“难治性”和“早期复发”等关键词进行文献检索，检索截止日期为2024年6月1日。此外，还对ASH、EHA、IMS、SOHO、ASCO和ESMO等国际会议的摘要进行了筛选。

结果与讨论

在选择MM首次复发的治疗方法时，应考虑以下几个因素：（1）疾病相关因素，包括疾病的类型和风险状态、是否存在难治性疾病以及当前复发的侵袭性；（2）治疗相关因素，包括既往治疗的类型及其反应、既往治疗相关的毒性、骨髓储备、预期疗效以及拟采取的治疗方案的毒性；（3）患者相关因素，包括年龄、虚弱程度、体能状态、合并症、肾或肝功能损害以及患者的期望值。这一阶段的治疗目标是最大限度地提高治疗效果，争取达到微小残留病（MRD）阴性，并维持疾病控制。此外，延缓或预防疾病进展、平衡疗效与耐受性以提高生活质量和延长生存期也很重要。

考虑到适合移植和不适合移植的患者的一线治疗选择，对达雷妥尤单抗或来那度胺或两者的难治性是后续治疗选择的主要驱动因素。当患者对来那度胺敏感时，以来那度胺为基础的三联疗法是一个可靠的选择，该疗法包括来那度胺与地塞米松联合达雷妥尤单抗（DaraRd）、卡非佐米（KRd）、埃罗妥珠单抗（EloRd）或伊沙佐米（IRd）。

然而，在真实世界中，大多数患者在以来那度胺为基础方案的维持治疗期间会复发。对于这些患者，基于抗CD38单克隆抗体的三联组合可能是最佳治疗方案，这一结论基于APOLLO（达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd]）、CANDOR（达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松[DKd]）、IKEMA（艾沙妥昔单抗、卡非佐米和地塞米松[IKd]）和CASTOR（达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松[DVd]）研究的结果。

对于以上所有的患者群体以及对来那度胺和达雷妥尤单抗均难治的患者，其他可选方案包括基于BOSTON研究结果的塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（SVd）方案、基于OPTIMISMM研究结果的泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PVd）方案，以及基于ENDEAVOR研究结果的卡非佐米联合地塞米松（Kd）方案。

最近，基于抗BCMA抗体偶联药物belantamab mafodotin的三联组合成为了至少接受过一线既往治疗（包括来那度胺暴露和来那度胺难治）MM患者的新选择。在DREAMM-8研究中，belantamab mafodotin联合泊马度胺和地塞米松（BelaPd）在PFS方面优于PVd（HR，0.52；95%CI，0.37-0.73；P<0.001），而在DREAMM-7研究中，belantamab mafodotin联合硼替佐米和地塞米松（BelaVd）在PFS方面优于DVd（HR，0.41；95%CI，0.31-0.53；P<0.001），且OS也有获益趋势。

在第二次复发时，除了之前描述的治疗方案外，还可以采用基于ICARIA研究的泊马度胺联合地塞米松联合艾沙妥昔单抗（IPd）方案，或基于ELOQUENT-3研究的泊马度胺联合地塞米松联合埃罗妥珠单抗（EPd）方案。治疗方案的选择同样取决于患者的状况以及对之前使用过的药物类别的难治性。虽然抗BCMA（teclistamab、elranatamab）和抗GPRC5D（talquetamab）双特异性抗体已被批准用于多线既往治疗的患者，目前正在进行的大量临床试验，未来有望将这些药物用于早期治疗。

研究结论

复发/难治性MM的治疗正在迅速发展。虽然目前一线治疗似乎已经非常成熟，但首次复发时的治疗选择仍然充满挑战。除了CAR-T细胞外，基于抗体偶联药物（belantamab mafodotin）和双特异性抗体（teclistamab、elranatamab、talquetamab）的联合疗法可能会在未来几年内成为早期复发的新标准治疗方案。患者和一线疗法的治疗特点应指导首次复发及其后的最佳治疗选择。新型免疫疗法在复发时的治疗顺序仍有待在即将进行的临床试验和真实世界研究中确定。

王晓波教授点评：

目前MM仍无法治愈，缓解持续时间是重要的预后因素。多项研究表明MM患者治疗后若出现早期复发则预后不良。随着复发次数的不断增加，MM治疗难度越来越高，缓解时间越来越短。因此，首次复发成为改善治疗获益的关键时间节点。首次复发后需综合评估疾病、治疗及患者相关因素，制定个性化的治疗决策。随着新一代蛋白酶体抑制剂、新一代免疫调节剂、CD38单抗和核输出蛋白抑制剂等新药的问世，以及三/四联方案显示出的强效活性，首次复发MM患者的治疗选择变得更加多样化，同时也越来越富有挑战性。

MM新型免疫疗法的出现彻底改变了MM的治疗前景，为复发/难治性MM患者提供了新的治疗选择。特立妥单抗是首个获批用于RRMM的BCMA×CD3双特异性抗体，于2024年6月获NMPA批准上市，用于既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性MM成人患者。NCCN指南推荐CAR-T或双抗应用在三线治疗。目前已经有研究在探索首次复发时应用CAR-T治疗。双抗由于其令人惊艳的疗效，可作为早期复发的患者的治疗选择。有研究显示，对于复发/难治性MM患者，使用靶向BCMA（Teclistamab）和靶向GPRC5D双特异性抗体（Talquetamab）联合的有效率达到96%以上，多数患者能达到深度缓解，且安全性良好。免疫治疗是未来的重要方向，序贯治疗无论是CAR-T治疗后再进行双抗治疗还是相反顺序，均已证明具有临床疗效。在对这些药物进行排序时，重要的是要考虑导致治疗耐药的各种因素，并仔细选择后续治疗的方法，以获得有利的长期患者预后。目前CAR-T和双抗往前线应用的阻碍主要是可及性和价格问题。随着研究的不断深入和数据的持续更新，相信新型免疫疗法会为早期复发患者提供更多的治疗选择与生存获益。