医疗动态

急性髓系白血病（AML）主要发生在老年人群中。在65岁以上患者中，年龄校正后的发病率为18.8 / 10万，而在50-64岁患者中则为4.9 / 10万。尽管5年生存率从1980年的9%提高到2017年的27%，但总体预后仍然不佳，尤其是对于那些不适合强化治疗的老年患者。二代测序技术的应用和突变谱的广泛使用显著提升了我们对AML分子异质性基础的理解。针对AML驱动突变的靶向新药的开发，为患者提供了新的治疗选择，并推动了个体化治疗的发展。

首次于2008年在AML基因组序列中被描述。据估计，14%-20%的AML患者存在IDH突变，其中IDH1突变见于3%-20%的病例，IDH2突变见于9%-20%的病例。骨髓增生异常综合症（MPN）进展为AML时称为急变期MPN，其预后较初发AML更差。多项研究表明，IDH突变与MPN的进展相关，特别是在原发性骨髓纤维化（PMF）患者中。髓系动态第五期为大家带来伴IDH1/2突变AML的治疗进展。

本期要点：

Ivosidenib（AG-120）：FDA批准的高选择性IDH1抑制剂，用于IDH1突变的复发/难治性（R/R）AML，显著提高了缓解率和耐受性。

Olutasidenib（FT-2102）：一项正在进行I/II期临床试验，评估其单药或与阿扎胞苷联合治疗IDH1突变的R/R AML和MDS患者的效果，初步结果显示良好的疗效和安全性。

Enasidenib（AG-221）：FDA批准的IDH2抑制剂，用于IDH2突变的R/R AML，研究显示其具有良好的耐受性和显著疗效，提升了患者的总缓解率和生存期。

靶向IDH1 - Ivosidenib

Ivosidenib（AG-120）是一种针对IDH1突变的高选择性、可逆的小分子抑制剂，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个此类靶向疗法。

在2018年，FDA基于一项开放标签、单臂、多中心的1期剂量递增和扩展研究^[1]，加速批准了Ivosidenib。该研究纳入了179例经确诊存在IDH1突变的R/R AML患者。患者每日口服500 mg Ivosidenib，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究显示，Ivosidenib总体耐受性良好，≥3级的不良反应发生率较低，包括QTc间期延长（7.8%）、分化综合征（3.9%）、贫血（2.2%）、血小板减少（3.4%）以及白细胞增多（1.7%）。

在评估的125例患者中，复合CR/CRh率为30.4%（95% CI，22.5%-39.3%），其中完全缓解（CR）率为21.6%（95% CI，14.7%-29.8%），总缓解率（ORR）为41.6%（95% CI，32.9%-50.8%）。中位至缓解时间为1.9个月（范围：0.8-4.7个月）。CR/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）、CR和总缓解的中位持续时间分别为8.2个月（95% CI，5.5-12.0个月）、9.3个月（95% CI，5.6-18.3个月）和6.5个月（95% CI，4.6-9.3个月）。此外，84例既往依赖输血的患者中，有29例（35%）转变为不依赖输血。

靶向IDH1 - Olutasidenib

Olutasidenib（FT-2102）是FDA最近批准用于治疗IDH1突变R/R AML的选择性抑制剂。该药具有高选择性、强效性，口服并能穿透血脑屏障，对野生型IDH1无影响。

目前，Olutasidenib正在一项I/II期开放标签、多中心研究^[2]中进行评估，该研究涉及R/R或未经治疗的IDH1突变AML或骨髓增生异常综合症（MDS）患者，研究内容包括单药治疗或与阿扎胞苷联合治疗（NCT02719574）。在一项评估安全性和毒性的I期研究中，32例患者接受了Olutasidenib单药治疗（其中26例为AML患者），46例患者接受了阿扎胞苷联合治疗（其中39例为AML患者）。两组均有13%的患者发生了3至4级分化综合征，但通过类固醇、支持性治疗或中断给药后缓解，且未复发。

联合治疗组和单药治疗组的3至4级发热性中性粒细胞减少（28% vs 22%）、血小板减少（41% vs 28%）和贫血（20% vs 22%）的发生率相似，但联合治疗组的3至4级中性粒细胞减少（28% vs 6%）、疲劳（17% vs 6%）、恶心（9% vs 0%）和QTc延长（7% vs 0%）的发生率较高。

靶向IDH2 – enasidenib

Enasidenib（AG-221）是一种高选择性口服IDH2抑制剂，目前已被FDA批准用于治疗IDH2突变的R/R AML。该药物的批准基于一项纳入239例IDH2突变型AML患者的I/II期剂量递增和扩展研究^[3]，包括176例R/R患者和63例初治患者。在整个研究队列中，Enasidenib表现出良好的耐受性，最常见的3/4级不良事件为高胆红素血症（12%）和分化综合征（6%）。

在疗效分析中，109例R/R AML患者以100 mg/天的目标剂量进行评估。结果显示，完全缓解（CR）率为20.2% （95% CI，13.1%-28.9%），总缓解率（ORR）为38.5%（95% CI，29.4%-48.3%），中位至缓解时间为1.9个月（范围：0.5-9.4个月）。总体而言，R/R患者的中位总生存期（OS）为9.3个月（95% CI，8.2-10.9），CR患者的中位OS为19.7个月（95% CI，11.6-未达到），中位无事件生存期（EFS）为6.4个月（95% CI，5.4-7.5），中位缓解持续时间为5.6个月（95% CI，3.8-9.7）。

小编点评

AML是一种异质性疾病，预后较差。基于个体化的靶向治疗有望改善患者生存。特别是对于那些不适合接受强化诱导治疗或IDH突变R/R的AML患者（这些患者的预后历来不佳），IDH抑制剂成为一个重要的治疗选择。

目前，多个临床试验正在进行中，旨在确定这些新药在一线治疗和复发患者中的最佳应用。然而，仍然存在一些亟待解决的问题，包括IDH抑制剂与维奈克拉联合治疗的效果、将IDH抑制剂纳入用于诱导和挽救治疗的强化细胞毒性治疗方案，以及Ivosidenib和Olutasidenib在IDH1突变患者中的治疗顺序。

此外，III期研究队列中的疗效数据通常由对治疗有持久缓解和生存期延长的亚组患者所推动。这虽然凸显了IDH抑制剂的潜在效力，但也对临床医生提出了挑战，要求他们更好地理解耐药机制，并确定缓解的预测因素，从而更有效地将这些药物应用于临床实践。IDH抑制剂代表了一种有前景的治疗途径，可以为AML患者提供个性化治疗，并持续改善患者结局。