医疗动态

急性髓系白血病（AML）是一种具有高度异质性的疾病，其中，伴有FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的AML患者复发风险高、预后差，探索AML的精准个体化治疗策略对于改善我国AML患者的长期预后至关重要。

2024年8月16日，由北京健康促进会主办的“遇见精准，AML大咖谈丨AML血液精准治疗系列访谈”采用“线上+线下”方式同步召开，特别邀请到山东大学齐鲁医院纪春岩教授担任此次会议主席，多位领域内权威专家参与讨论，旨在为各位同道分享AML精准诊疗领域的前沿进展，交流FLT3突变AML患者的个体化诊疗经验，进而提升我国白血病的整体的诊疗水平。

高屋建瓴，主席致辞

纪春岩教授表示，AML是一种来源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，以髓系来源的异常分化原始细胞克隆性扩增为特征。目前临床AML的诊断主要基于MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）分型，微小残留病（MRD）检测作为分子生物学的重要组成部分，不仅可用于疗效评估、复发预警，还可用于指导治疗方法的选择以及抢先干预，已成为降低白血病复发、提高疗效的关键环节之一。

在AML诊断、治疗及预后判断中，基因突变是一项重要的指标，其中，FLT3突变发生率高，FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的患者预后不良。二代测序（NGS）具有高通量、高敏感性的特点，能精准识别FLT3-ITD等特定基因突变的碱基，可用于MRD检测，在指导 AML的临床决策中发挥着重要作用。本次会议将围绕如何解读MRD、NGS检测报告，如何让FLT3精准检测在新诊断及复发难治（R/R）AML患者中发挥更大临床指导作用等临床热点话题展开深入的讨论，为提升我国白血病的精准治疗水平献谋献策。

深度聚焦，NGS应用与解读专题报告

中国医学科学院血液病医院贾玉娇教授作《二代测序（NGS）在AML中的临床应用及报告解读要点》专题分享。NGS在血液病临床检测中的应用包括MRD检测、DNA变异检测、RNA融合检测和基因变异检测，其中，FLT3-ITD、FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）等基因突变的MRD检测与其他MRD标志物联合应用时，可明显降低假阳性率和假阴性率。

精准解读NGS报告结果的临床意义并指导个体化治疗对降低AML治疗后的复发率、改善生存至关重要。在看AML患者的NGS基因突变报告时，主要看检测结果[重点看拷贝数变异（CNV），FLT3突变，1类、2类基因突变情况]和解释（1类突变重点看与诊断、预后及治疗相关内容、备注信息；2类、3类突变重点看文献记录、人群数据、功能预测数据库的记录信息）。对于检测结果显示为携带FLT3-ITD突变，根据欧洲白血病网络（ELN）指南将其归为中风险组，提示患者预后不佳。

大咖访谈，真知灼见

在中国医学科学院血液病医院王迎教授的主持下，上海交通大学医学院附属瑞金医院李军民教授、山东大学齐鲁医院侯明教授、中国医学科学院血液病医院贾玉娇教授、天津协和博精医学诊断技术有限公司邹俊彦医师针对临床关注的热点问题进行了精彩解答。

Q1.监测MRD在AML患者治疗决策中，如何发挥其最大作用？

王迎教授：尽管细胞遗传学和基因突变是影响AML患者预后分层、选择治疗方案的关键因素，但患者对初始治疗的反应，也是评估长期预后、调整后续治疗策略的重要因素。因此，患者初诊时的预后分层并不能准确指导个体化精准治疗策略的制定，治疗过程中需要对患者进行动态MRD监测，以评估患者治疗反应、优化治疗策略。

李军民教授：随着临床对AML认识的不断深入，单纯依靠形态学监测已不能完全满足AML精准治疗需求，而是需要从分子生物学等方面把握AML患者治疗情况，及时调整治疗方案，以达到更高水平的缓解。MRD监测是评估患者个体化治疗效果、调整治疗方案的重要方法，若患者MRD水平持续下降，则表明治疗有效，提示可继续原有方案治疗；若患者出现MRD水平上升，表明患者治疗效果不佳，提示临床应尽早调整治疗方案，如接受挽救性移植等，以获得疾病缓解；此外，移植后系统监测和评估MRD是早期发现复发的关键工具，能够指导临床实施有效的抢先干预措施。

侯明教授：近年来，AML领域基础研究发展迅速，生物标志物、基因突变等方面探索成绩斐然，促使疾病分型更加精准、治疗策略更加个体化。通过免疫学及分子学不同方法进行MRD监测并评估AML患者预后，可推动AML领域向精准诊疗时代的迈进。

Q2.MRD检测在规范化、标准化方面，取得哪些进展？

贾玉娇教授：现有MRD检测尚无统一标准，诸多亟待解决的问题不容忽视：第一、融合基因作为白血病的分子生物学特异性标记，在肿瘤细胞中稳定存在，且与肿瘤负荷相关，是理想MRD监测指标。然而，目前临床尚未形成统一的融合基因监测标准；第二、对于FLT3-ITD突变，NGS-MRD监测灵敏度虽然可达到10-6，但对于其他突变仍需提高灵敏度水平，特别是扩增过程中可能引入“假阳性突变”，影响临床对患者基因突变的精准判断；第三、MRD监测时，除了追踪初始突变外，对于其他突变的追踪应基于何种标准仍需进行探索。

李军民教授：MRD监测中，对于常见的基因突变可进行持续、重点关注，如FLT3-ITD突变、NPM1突变等，同时，值得注意的是，AML克隆演化可能导致新的突变出现或者已有突变的频率发生变化，给MRD监测带来的挑战，在此情况下，可联合使用多种检测技术以拓宽监测范围及提高灵敏度，并结合临床和其他生物学指标解释MRD监测结果。

邹俊彦医师：追求10-6甚至更高灵敏度的MRD监测水平仍具挑战：一方面，对于患者而言，需要采集更多骨髓血，患者依从性较差；另一方面，高灵敏度MRD监测对实验室环境要求更加严格，但目前实验室仍无法完全避免污染等情况发生。

此外，更高灵敏度的MRD监测的具体临床意义仍需在实践中持续探索，国外部分研究显示，MRD监测灵敏度为10-4时，阳性及阴性患者预后存在差异；对于中国患者而言，尚需更多临床数据以进一步确定MRD监测目标灵敏度。因此，一昧追求更高灵敏度的MRD监测水平或非必要，与监测的深度相比，拓宽监测广度可助力更多靶向药物引入，或可为AML患者治疗带来更多获益。

Q3.FLT3精准检测如何指导新诊断及复发/难治FLT3突变AML患者的治疗？

邹俊彦医师：灵敏高效地检测耐药突变对于AML精准治疗至关重要，既往FLT3-ITD由于会串联重复多个片段，因此对于引物的设计具有挑战，通过全新的引物设计方法及算法，近年来FLT3精准检测技术取得了重要的革新，FLT3精准检测的灵敏度已突破10-6。

侯明教授：目前FLT3检测因为标本不能外送、医保未覆盖等问题限制了其临床使用，让更多患者可以通过FLT3检测获益，对于改善我国AML的精准化治疗水平具有重要意义。

李军民教授：FLT3精准检测可以指导新诊断及R/R FLT3突变AML患者的精准化治疗药物选择。目前国际上已有多种FLT3抑制剂获批治疗FLT3突变的AML患者，根据对FLT3的选择性可将其分为两代，第1代FLT3抑制剂包括Midostaurin、Sunitinib、Lestaurtinib和Sorafenib，对FLT3的抑制效力较低，脱靶效应较多；第2代FLT3抑制剂包括吉瑞替尼、Quizartinib和Crenolanib，对FLT3受体的选择性更高，效力更强。在临床实践中，以吉瑞替尼为例，对于检测出对化疗不敏感、携带FLT3突变的AML患者，较维奈克拉可取得更好的治疗效果；通过MRD持续监测，可判断患者在后续巩固、维持治疗阶段能否实现长期获益。

总结陈辞

李军民教授最后总结到，从国内外权威指南来看，AML已进入分子诊疗阶段，随着对疾病认识的更加深入，未来的治疗可能基于基因驱动，因此，基因突变已成为治疗方案选择的重要参考目标。其中，FLT3突变是亚裔AML患者最常见突变类型，具有大量非经典突变，会对患者预后产生影响，近年来随着 FLT3-ITD突变的靶向药物的快速临床应用，该类患者的预后和生存明显改善，期望未来可让更多患者获益！