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新一代TPO-RA海曲泊帕有效促进移植后血小板植入

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

造血干细胞移植是恶性/非恶性血液病的一种潜在治愈性方法,移植后常见的血小板减少并发症将对患者生存预后及生活质量产生负面影响,对于临床医生和患者而言是一项重大挑战。本文特邀四川大学华西医院陈心传教授解读移植后血小板减少的治疗现状、新一代血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)在其中应用的有效性、安全性以及促植入作用,以飨读者。


移植后血小板植入延迟影响患者生存,探索快速植入策略助力患者获益


造血干细胞移植是多种恶性血液系统疾病的有效治疗手段,血小板减少是移植后常见并发症,包括血小板重建不良(移植后60d血小板计数低于50×109/L而粒系及红系重建良好)、继发性血小板减少(血小板重建后血小板计数再次降至50×109/L以下且持续7d及以上)和持续孤立性血小板减少(移植后60d仍不能脱离血小板输注,外周血除血小板外其余血细胞均恢复正常)1,2,与患者不良预后密切相关。


临床上,造血干细胞在患者体内的稳定植入是移植获得成功的重要基础3。多数患者可在移植后2~3周获得血小板植入,但也有部分患者血小板植入延迟或恢复不完全4。血小板植入延迟属血小板重建不良范畴,指移植后28d内未输注血小板的情况下血小板未达到20×109/L,发生率约5%~37%5


血小板植入延迟会增加患者出血风险,患者长期依赖外源性成分血输注,可能诱导免疫紊乱,导致生存质量下降5。并且,血小板植入延迟与造血干细胞移植后较差总生存(OS)和移植相关死亡率增加有关。一项回顾性研究通过倾向评分匹配方法分析了93例移植后血小板植入延迟和279例植入良好的患者,植入良好组患者血小板植入的中位时间为15d,在血小板植入延迟组,65例患者实现血小板植入,中位时间为88d。结果显示,血小板植入延迟显著增加移植相关死亡率(32.3% vs 12.9%,P<0.001),降低患者OS(3年OS率 58.7% vs 75.4%,P=0.001)和无疾病生存期(DFS;3年DFS率 57.5% vs 72.6%,P=0.005;图1)6


患者移植相关死亡、OS、DFS曲线

图1 血小板植入延迟与植入良好患者移植相关死亡、OS、DFS曲线


因此,探索改善和快速实现血细胞植入的方法尤为重要,可帮助患者快速恢复血小板,使其生存获益;与此同时,可显著促进中性粒细胞植入,使患者提前摆脱感染风险,保证高效的出仓速度。


现有治疗方案仍存局限性,TPO-RA可安全有效促进移植后血小板植入


研究表明,移植后血小板减少主要与骨髓产血小板巨核细胞减少以及血小板破坏增多有关2,治疗重点是促进巨核细胞分化成熟、血小板生成和释放,以及抑制血小板破坏7。传统治疗方法包括血小板输注(支持治疗),糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(免疫调节)和重组人血小板生成素、IL-11(促血小板生成)等。然而,治疗效果有限,且输血相关移植物抗宿主病、感染、水钠潴留等副作用需要密切关注7,8;此外,临床用血紧张、皮下剂型院外管理困难等问题也影响了其应用。


在多重考虑下,《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识(2021年版)》也推荐移植后血小板减少患者可尝试TPO-RA2。一项系统回顾和荟萃分析检索了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中TPO-RA在移植后原发性或继发性血小板减少患者中的应用研究,结果显示,TPO-RA治疗后的总有效率达73%,且患者耐受性良好,药物相关不良事件的总发生率仅3%。TPO-RA能够有效、安全地促进移植后血小板植入与恢复7,且给药便捷,在该领域具有广阔应用潜力。


临床试验及真实世界双重验证,海曲泊帕有望惠及更多患者


海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA。陆军军医大学新桥医院牵头的一项前瞻性、多中心、随机对照试验9评估了其在促进移植后血小板植入中的疗效和安全性,该研究将52例入组患者1:1随机分配至海曲泊帕及重组人血小板生成素(rhTPO)对照组,海曲泊帕组粒细胞和血小板的平均植入时间分别为15.26±3.37d和15.20±4.06d,对照组分别为17.38±5.82d和18.18±4.62d,与重组人血小板生成素(rhTPO)相比,海曲泊帕能够更快地促进移植后粒细胞(P=0.03)和血小板(P=0.01)植入,从而有效减少了血小板输注(P=0.0009),同时安全性可耐受。并且,有体外研究表明,海曲泊帕较同类药物艾曲泊帕对巨核细胞的促增殖作用更强,可作为治疗优选10


在中国医学科学院血液病医院开展的前瞻性研究中11,海曲泊帕在异基因造血干细胞移植后+1d用药,血小板在13d内即可植入(连续7d 血小板>20×109/L),在20d内达到完全植入(连续7d 血小板>50×109/L),植入速度(13d vs 15d;20d vs 35d;p值均<0.01)及植入率(+21d植入率 88% vs 65%,p=0.003;+30d完全植入率 65% vs 43%,p=0.001)均显著优于空白历史对照组(图2)。结果表明,海曲泊帕可促进异基因造血干细胞移植后血小板快速植入,且显著降低血小板输注量,在促进移植后造血重建的基础上,进一步降低了输血依赖,帮助患者免受反复输血的困扰。


部分血小板植入、血小板完全植入、中性粒细胞植入累积发生率

图2 部分血小板植入、血小板完全植入、中性粒细胞植入累积发生率


同时,海曲泊帕也可有效促进自体造血干细胞移植(ASCT)后血细胞的植入。一项前瞻性、单臂II期临床试验纳入46例ECOG评分0-1分、造血功能正常(血红蛋白≥90 g/L)、适合ASCT的淋巴瘤患者。结果显示,经海曲泊帕治疗后,所有患者均实现了血小板和中性粒细胞植入,血小板植入中位时间为13.5d,中性粒细胞植入的中位时间为11d;所有患者均达完全缓解(CR),ASCT后30天和50天血小板中位值分别为81.5×109/L和118×109/L,且分别有34例(73.9%)和45例(97.8%)患者血小板>50×109/L。安全性方面,所有不良事件均为1-2级,经评估与海曲泊帕无关12


另有我国一项真实世界回顾性研究证实,ASCT后血小板减少患者(n=20)接受TPO-RA治疗可明显提高血小板计数(87×109/L vs 19×109/L),其中接受海曲泊帕治疗的12例患者中,总缓解率可达83%,66.7%达CR。安全性方面,4例患者(20%)表现轻度转氨酶升高,无其他副作用报道13。海曲泊帕兼具有效性及安全性,为造血干细胞移植后血小板促植入提供了良好选择。


总结


血小板减少是移植后常见并发症,血小板植入延迟与患者不良预后相关,探索改善和快速实现血小板植入的方法尤为重要。TPO-RA可有效、安全地促进移植后血小板植入与恢复,且给药便捷,具有广阔应用潜力。海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服TPO-RA,经临床试验及真实世界研究双重验证,兼备有效性及安全性,可有效促进移植后血小板植入,助力患者获益。


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