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2024 EBMT精彩抢先看丨刘启发教授:甲磺酸贝舒地尔多项研究进展重磅公布,助推cGVHD治疗领域迸发新活力

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

一年一度的欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)年会是国际造血干细胞移植领域的知名盛会之一,每年都吸引着来自世界各地的专家学者。2024年第50届EBMT年会将于4月14-17日在英国格拉斯哥召开,本届年会聚焦学术前沿热点、公布移植领域最新研究摘要,以引领临床实践创新,推动学科高水平发展与进步。

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一种免疫介导的炎症和纤维化疾病,是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的主要并发症和重要死亡原因1。甲磺酸贝舒地尔是一种口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂,具有抗炎和抗纤维化双重作用2,其对cGVHD疗效受到临床广泛关注。本届EBMT年会聚焦临床热点话题,发布多篇甲磺酸贝舒地尔在cGVHD治疗领域相关进展。基于此,医脉通整理甲磺酸贝舒地尔相关研究精华内容,并邀请南方医科大学南方医院刘启发教授进行点评,以期为临床提供参考!

3年随访数据证实甲磺酸贝舒地尔长期疗效及安全性良好

Oral#OS13-01 甲磺酸贝舒地尔治疗既往接受≥2线系统治疗的慢性移植物抗宿主病患者:ROCKstar研究3年随访3

01 英文题目

Belumosudil for Chronic Graft-Versus-Host Disease after ≥2 Prior Lines of Systemic Therapy: 3-Year Follow-Up of the ROCKstar Study

02 关键信息

研究背景及方法:

ROCKstar研究是一项II期、多中心研究,旨在分析既往接受2-5线系统治疗的cGVHD患者,随机分配接受甲磺酸贝舒地尔200mg每日1次(QD)或200mg每日2次(BID)治疗的疗效和安全性,既往报道数据显示,甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD疗效及安全性良好。

本届EBMT年会报告了ROCKstar研究3年随访结果,纳入152例患者(200mg QD:n=77;200mg BID:n=75),调整意向治疗(mITT)患者定义为接受≥1次甲磺酸贝舒地尔的随机化患者。

研究结果:

患者中位年龄55岁,70%的患者患重度cGVHD,52%的患者存在≥4个器官受累,49%的患者既往接受>3线系统治疗,73%的患者对末次治疗耐药。

mITT患者中,200mg QD组和200mg BID组患者3年总缓解率(ORR)分别为74%和76%,所有器官中观察到的ORR/应答与初步研究结果一致;总体人群2年和3年无失败生存期(FFS)率为48.0%和44.1%(图1),应答患者为57.0%和51.8%(图2);mITT患者中,200mg QD和200mg BID组分别有8%和7%的患者维持治疗≥36个月,23.4%和25.3%的患者成功停用所有免疫抑制剂。

未发生新的治疗相关不良事件(AE),21.0%和13.2%的患者因cGVHD进展或AE中止治疗,停药率逐年降低。

FFS KM曲线

图1.mITT患者FFS KM曲线

患者FFS KM曲线

图2.应答患者FFS KM曲线

研究结论:

ROCKstar研究3年随访中,患者持续对甲磺酸贝舒地尔有良好应答,无新的安全性问题。3年FFS率和安全性结果表明,cGVHD得到良好控制且患者具有长期耐受性。

甲磺酸贝舒地尔显著改善cGVHD患者应答部位炎症指标

Poster#B034 难治性慢性移植物抗宿主病患者的应答部位免疫动力学:甲磺酸贝舒地尔治疗后ROCKstar研究伴随研究4

01英文题目

Effector Site Immune Dynamics in Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease: A ROCKstar Trial Companion Study after Belumosudil Treatment

02关键信息

研究背景及方法:

本项伴随研究是关键性ROCKstar研究的扩展研究,纳入20例既往接受过2-5线系统治疗的口腔cGVHD患者,评估甲磺酸贝舒地尔200mg QD或BID治疗前和治疗6个月后IL-17信号通路和局部免疫细胞的组织水平变化。基线和治疗后6个月或提前中止治疗时采集患者唾液和外周血并进行皮肤、口腔黏膜和唇唾液腺活检。

研究结果:

14/20例患者获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR),3/14(21%)例患者皮肤活检显示达器官特异性PR/CR,8/14(57%)和7/11(64%)例患者口腔黏膜和唾液腺活检显示达PR/CR,与ROCKstar研究中报告比例相似。甲磺酸贝舒地尔治疗后,cGVHD患者受累组织得以改善。根据整体或口服特异性美国国家卫生研究院(NIH)应答标准,甲磺酸贝舒地尔应答患者口腔黏膜中III型和I型胶原蛋白减少(表1,图3A),同时,多重荧光免疫组化显示患者治疗后口腔黏膜中包括CD3+和CD4+在内的免疫细胞数量显著下降。口腔黏膜(可评估患者N=14,图3B)和唾液腺(可评估患者N=11)中IL-17+细胞减少。QD组患者I型胶原蛋白及口腔黏膜中CD3+、CD4+和IL-17+细胞数量减少,唾液中转化生长因子-β-1(TGF-β-1)水平显著降低,治疗后6个月时唾液可溶性IL1RL1/ST2显著降低。所有患者固有淋巴细胞数量减少。

表1.患者治疗前后免疫动力学变化

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图3.患者治疗前后I型胶原蛋白及IL-17变化

研究结论:

口腔cGVHD患者经甲磺酸贝舒地尔治疗6个月后,口腔黏膜中胶原蛋白水平、IL-17及关键唾液细胞因子水平出现剂量和组织特异性降低,表明ROCK2抑制剂可减少组织纤维化及口腔炎症的发生。

甲磺酸贝舒地尔护航中国cGVHD患者安全、有效治疗

Poster#B056 甲磺酸贝舒地尔在健康受试者中的I期剂量递增研究和在中国≥1线系统治疗失败的cGVHD患者中的II期研究5

01英文题目

Belumosudil Phase 1 Dose-Escalation Study in Healthy Volunteers and Phase 2 Study in Patients with cGVHD Who Failed ≥1 Line of Systemic Therapy in China

02关键信息

研究背景及方法:

一项I期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究,评估中国健康受试者(N=24)接受甲磺酸贝舒地尔(200mg/400mg)单次给药的耐受性、安全性、药代动力学(PK)、用药期间出现的不良事件(TEAE)和药物相关TEAE。

根据I期研究结果,在中国接受≥1线系统治疗的cGVHD患者(N=30)中开展一项多中心、开放标签II期研究,评估口服甲磺酸贝舒地尔200mg QD的安全性、疗效和PK。主要终点:ORR;次要终点:缓解持续时间(DOR)、至缓解时间(TTR)、Lee症状量表(LSS)评分变化、器官缓解率、糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂剂量变化、FFS、至下次治疗时间(TTNT)、总生存期(OS)和安全性。

研究结果:

I期研究中,甲磺酸贝舒地尔吸收迅速,1.5h达峰值。200mg和400mg剂量组中位T1/2分别为10.35h和8.92h,平均24h血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为9040.44ng*h/mL和9984.00ng*h/mL。健康受试者耐受性良好,未观察到非预期安全事件。共17.4%的受试者报告TEAEs;400mg剂量组中2例受试者发生药物相关TEAEs(体重指数降低和血液甘油三酯升高)。

II期研究中,200mg甲磺酸贝舒地尔首次给药后,中位达峰时间(Tmax)为2.5h,平均T1/2为3.8h,平均AUC0-T为22347.5ng*h/mL,平均AUC0-inf为22844.5ng*h/mL。中位随访12.9个月,ORR达73.3%,且无论cGVHD严重程度、受累器官数量、既往治疗线数、既往接受伊布替尼或芦可替尼治疗,所有亚组均维持较高ORR。未达到中位DOR、FFS、OS和TTNT,中位TTR为4.3周。50.0%的患者观察到有临床意义的症状改善(LSS评分较基线降低≥7分)。56.7%和35.0%的患者报告糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂剂量降低。多数TEAEs为轻至中度,36.7%的患者发生≥3级TEAEs,13.3%的患者发生≥1起≥3级药物相关TEAE。

研究结论:

在中国健康人群中,甲磺酸贝舒地尔单次给药安全且耐受性良好,PK特征与全球研究相似。甲磺酸贝舒地尔在中国接受标准糖皮质激素治疗的cGVHD患者中也表现出有利的获益-风险平衡。

真实世界研究再证甲磺酸贝舒地尔疗效及安全性双重获益

Poster#B082 ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD的安全性和疗效——一项回顾性、多中心、真实世界数据分析6

01英文题目

Safety and Efficacy of the ROCK2-Inhibitor Belumosudil in cGVHD Treatment——a Retrospective, Multicenter Real-World Data Analysis

02关键信息

研究背景及方法:

一项回顾性、多中心、真实世界研究,纳入21例难治性cGVHD患者,中位年龄58岁,评估甲磺酸贝舒地尔的安全性和疗效。在开始治疗前及治疗后第1、3、6、9和12个月进行器官评分和应答评估。

研究结果:

患者常见基础疾病为急性白血病(48%)和骨髓增殖性肿瘤(29%)。38%为进展型和静止型cGVHD患者,24%为原发型患者。患者既往中位治疗线数5线,且对最后1线治疗难治,18例患者既往接受过芦可替尼治疗。开始接受甲磺酸贝舒地尔治疗时,除1例患者外,所有患者均患重度cGVHD,NIH定义的中位器官受累数为3.5,29%的患者额外伴非典型cGVHD表现。患者在allo-HSCT后42个月开始接受甲磺酸贝舒地尔治疗,治疗持续时间199天。48%的难治性cGVHD患者的最佳客观缓解为PR,52%患者疾病稳定。除肝脏外,在所有器官系统中均观察到应答。多数患者在治疗开始后3个月内应答。9/14例患者实现激素剂量减量。根据自我评估和/或医学检查,4例疾病稳定患者cGVHD症状负担降低。4例患者发生CTCAE III-IV级TEAEs。

研究结论:

真实世界研究显示,甲磺酸贝舒地尔在接受高强度预处理的难治性cGVHD患者中耐受性及疗效良好。


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