医疗动态

基于MRD驱动的维奈克拉-R2在套细胞淋巴瘤中的应用:北欧淋巴瘤组MCL7 VALERIA试验

中华医学,博大精深,庇佑着我们中华民族生生不息,使我们中华儿女能够战胜疾患、灾难,绵延至今。而“袁氏疗法”正是在对传统中医的传承中,创新发展而来。

复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)通常预后不佳,治疗选择依赖于既往治疗的疗效。目前,MCL首次复发时,首选布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)。对于在BTKi治疗后复发的患者,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品Brexucabtagene Autoleucel已在美国和欧洲获批使用。

尽管已经有了这些治疗方案,MCL患者还是会持续复发。其他几种在R/R MCL中使用的药物包括硼替佐米、Temsirolimus、来那度胺(LEN)和维奈克拉(VEN)。其中,LEN是一种免疫调节药物,具有抗血管生成和抗肿瘤特性。LEN可增强利妥昔单抗的活性,利妥昔单抗联合LEN在复发和一线治疗MCL中显示出较好的疗效。VEN是一种B细胞淋巴瘤2蛋白的抑制剂,可增强肿瘤细胞的凋亡。I期研究数据显示该药在R/R MCL中具有很高的活性,且与BTKi具有协同作用。基于VEN单药和利妥昔单抗-LEN联合治疗的活性和良好的耐受性,北欧淋巴瘤组设计了该项研究,旨在评估维奈克拉、利妥昔单抗、来那度胺(Venetoclax-R2)三联疗法在R/R MCL中的疗效和安全性,以及在达到分子学缓解的患者中停止治疗的可行性。

研究方法

该研究在瑞典、芬兰、挪威和丹麦的14个中心进行,是一项开放标签、单臂、多中心Ib/II期试验,纳入了R/R MCL患者。

主要入组条件:

年龄≥18岁;

确诊为MCL;

既往接受过≥1线治疗,包括至少1种含有利妥昔单抗的方案;

ECOG体能状态评分为0至3;

有可测量的病灶(长轴>1.5cm);

中性粒细胞绝对计数≥1000/mm3;

血小板≥100,000/mm3,如果骨髓受累则为≥50,000/mm3;

谷丙转氨酶和谷草转氨酶低于正常上限的3倍;

血清肌酐不高于正常上限的2倍

主要排除条件:

已知的中枢神经系统受累

活动性乙型或丙型肝炎

研究终点:

主要终点是6个月时的总缓解率(ORR)

次要终点包括:既往接受BTKi治疗和具有TP53突变患者的ORR,完全缓解(CR)率、安全性、分子学缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

治疗:

剂量递增后,推荐的II期剂量为LEN每日20mg,第1至21天;VEN每日600mg;利妥昔单抗每周375mg/m2,每周1次,连续使用4周,然后每8周一次。

MRD监测通过RQ-PCR每3个月进行一次。当血液中达到MRD阴性时,治疗将继续进行3个月;如果随后确认了MRD阴性,则停止治疗。

研究结果

基线特征

2018年7月5日至2020年10月20日期间,共有59例R/R MCL患者被纳入研究。基线特征见表1。根据套细胞淋巴瘤国际预后指数,大多数患者(83%)为中、高危。既往中位治疗线数为2(范围,1-7)。总共有35例(59%)患者接受过自体造血干细胞移植(ASCT),15例(25%)曾接受过伊布替尼治疗。在复发时,46例可评估患者中有18例(39%)存在TP53突变。

表1

1711553001237118.jpeg

疗效

ORR

59例患者中有42例(71%)在6个月时可评估缓解情况,即主要终点。在此时间点之前,共有12例患者进展,5例患者由于治疗相关毒性停止治疗而未能进行评估。总共有37例患者获得了缓解,ORR为63%。其中,29例(49%)达到CR,8例(14%)为部分缓解(PR)。有5例患者(8%)评估为疾病稳定。接受过伊布替尼治疗的患者(n=15)中,6例缓解(ORR 40%,95% CI 20-64),4例为CR,2例为PR。详见表2。

表2

1711553030742284.jpeg

分子学缓解和停止治疗的可行性

在基线时,59例患者中有58例(98%)接受了骨髓(BM)MRD评估。在3个月时,29例患者的BM MRD可评估,其中28例患者为阴性(97%),同时,检测了外周血(PB)MRD的患者均为阴性,详见表3。

中位治疗时间6.4个月后,28例患者停止治疗,其BM和PB MRD均为阴性,并处于临床CR状态。目前停药的中位时间为17.4个月。3例患者在10-18个月后检测到分子学复发,但仍处于临床缓解状态。这些患者重新开始治疗并在治疗后转为MRD阴性。

表3

1711553068330477.jpeg

PFS和OS

中位PFS为21个月,中位OS为31个月。24个月PFS率为45%(95% CI 33-61),OS率为57%(95% CI 45-74),详见图1.

1711553126763134.jpeg

图1

TP53突变

对于携带TP53突变的18例患者,其结果较差,其中仅有6例患者获得缓解,均为CR(33%)。其12个月OS率为67%(95% CI 48-92),PFS率为33%(95% CI 17-64)。而没有TP53突变的患者,12个月OS率为86%(95% CI 74-100),PFS率为71%(95% CI 57-90)。

携带TP53突变患者的中位缓解持续时间为19个月(95% CI 6.6-33),TP53野生型患者尚未达到。

安全性

血液学不良事件最常见。其中24例(41%)患者的中性粒细胞减少症为4级,28例(47%)为3级。所有患者在治疗期间都需要粒细胞集落刺激因子。

最常见的非血液学不良事件是胃肠道毒性(腹泻或便秘),有35例(59%)患者,其中大多数(n=24)为1级;感染23例(39%);皮疹21例(36%)。

28例(47%)患者在研究期间死亡。其中18例(31%)死于MCL,4例死于治疗相关毒性,2例死于并发症,1例死于第二原发恶性肿瘤(口咽癌),2例在接受挽救化学免疫治疗期间死于感染,1例死因不明。

研究结论

该研究表明,MRD驱动的维奈克拉-R2疗法在R/R MCL患者中是可行且耐受的。疗效方面ORR达到63%,在BTKi经治的患者中达40%。中位PFS为21个月,中位OS为31个月。TP53突变与较差的PFS相关。另外,约48%的患者在达到分子学缓解时停止治疗,而且在停药后保持MRD阴性的比例较高。安全性方面以血液学毒性最常见。该方案可能为R/R MCL患者提供新的治疗选择,对于BTKi经治患者仍然具有潜在的临床价值,并为采用基于分子学缓解的治疗策略提供了依据。


上一篇:观中外指南“同”与“异”,思如何助力CD30+淋巴瘤*患者的更长生存 下一篇:β2-微球蛋白下降指数在多发性骨髓瘤中的预后价值

相关阅读(2)

  • 边缘区转化的DLBCL患者CAR-T细胞治疗后获得

    边缘区淋巴瘤(MZL)是一组B细胞淋巴瘤,起源于淋巴滤泡的边缘区,是一种可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织的惰性淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的10%,发病率仅次于弥漫性大B细胞

  • 异基因造血干细胞移植治疗,为T细胞淋巴瘤开

    T细胞淋巴瘤经过常规化疗和自体造血干细胞移植(auto-HCT)治疗后,患者仍然会出现不良预后,并且这类患者的治疗进展与B细胞淋巴瘤相比较差。对于难治或复发患者,异基因造血干细

  • 观中外指南“同”与“异”,思如何助力CD30+

    中国临床肿瘤学会(CSCO)指南对标美国的NCCN指南,聚焦肿瘤的新型治疗领域如靶向和免疫治疗,基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、紧跟国内外学术进展,每年一次的修订保证