医疗动态

维奈克拉是一种选择性的口服BCL-2抑制剂。维奈克拉联合去甲基化药物(HMA)已成为初治不适合强化化疗(unfit)AML患者的标准治疗方案，该方案显著改善了复发/难治性(R/R)AML和高危骨髓增生异常综合征(HR MDS)的缓解率和生存期。伴有长期中性粒细胞减少症的unfit AML和HR MDS患者需要同时服用维奈克拉和唑类抗真菌药物。唑类抗真菌药和维奈克拉均由细胞色素P4503A酶(CYP3A4)代谢，故两者存在相互作用。在与唑类抗真菌药(如泊沙康唑)的相互作用的情况下，维奈克拉的使用剂量仍存在争议。因此，治疗药物监测(TDM)有望指导药物剂量的调整。基于此，北京大学第一医院任汉云教授团队开展了一项研究，同时监测维奈克拉和和泊沙康唑/伏立康唑的药物暴露量并进行动态剂量调整，分析了维奈克拉的药物浓度与治疗反应和不良事件间的关系，同时，还评估了TDM下动态剂量调整的维奈克拉的疗效及安全性。

研究方法

该回顾性研究纳入了2021年1月-2022年4月就诊于北京大学第一医院，接受维奈克拉+HMA方案的初治unfit AML/HR MDS患者和R/R(一线诱导治疗1-2个周期后不缓解)AML患者。纳入标准包括成人患者至少接受了1个周期的维奈克拉+HMA方案作为诱导治疗，同时接受了抗真菌预防治疗(泊沙康唑/伏立康唑);患者能够接受TDM和动态药物剂量调整;患者能够进行疗效评估。接受固定剂量药物或研究治疗作为巩固治疗的患者被排除在外。该研究的主要终点为总缓解率(ORR)和不良事件。次要终点微小残留病(MRD)的情况。

研究结果

患者基线特征

该回顾性研究最终纳入了17例初治unfit AML/HR MDS和R/R AML患者。8例(47%)为初诊的AML/HR MDS(各4例)和9例(53%)为R/R AML。与初治AML/HR MDS相比，R/R AML中伴有高危细胞遗传学特征的患者比例更高(z=–2.015，p=0.044)。基线时，9例(53%)伴有3-4级中性粒细胞减少症;5例(29%)存在持续感染，其中4例(18%)接受了≥3级的抗生素治疗。8例(47%)伴有血小板减少症，其中7例(41%)为3-4级。11例伴有贫血，其中8例(47%)为3-4级。9例(53%)患者存在输血依赖。具体基线特征见表1。

表1.所有患者的基线特征

疗效结果

所有患者达到缓解(ORR：100%)，其中15例(88.24%)为CR，2例(13.33%)为CR伴血液学不完全恢复。16例(94.12%)在1个治疗周期内有反应，1例(5.88%)在2个周期后有反应。达到最佳反应的中位时间为30天(范围：17-50天)。在最佳反应时，研究者采用流式细胞术评估MRD水平，12例(70.59%)呈阴性。与维奈克拉谷浓度(Cmin)为异常值的患者相比，维奈克拉Cmin在正常参考范围患者的MRD阴性率较高(90.91% vs 33.33%，p=0.028)。但峰浓度(Cmax)异常值对MRD阴性率没有显著影响(77.78% vs 63.50%，p=0.620)。

图1.Cmin(A)和Cmax(B)异常值和正常值患者的MRD阴性率

不良事件结果

2例患者在基线时存在4级血细胞减少症，且仅接受了1个周期的治疗，因此其没有评估治疗期间血细胞减少症的资格。最常见的血液学不良事件包括中性粒细胞减少症(n=14，93.3%)、发热性中性粒细胞减少症(8/15，53.3%)和血小板减少症(13/16，81.3%)。在15例患者中，13例(86.7%)出现3-4级中性粒细胞减少症。在16例患者中，10例(62.5%)出现了3-4级血小板减少症。3-4级中性粒细胞减少症的发生率与较高药物浓度之间存在正相关关系，但没有统计学意义(Cmin：3.1 vs. 2.3μg/ml，p=0.074;Cmax：3.8 vs. 3.3μg/ml，p=0.353，图2)。中性粒细胞减少症和血小板减少症恢复的中位时间分别为20(14-32)天和16.5(6-34)天。

图2. 伴和不伴3-4级中性粒细胞减少症患者的Cmin和Cmax结果

胃肠道不良事件相对常见，主要包括恶心呕吐(n=9，52.9%)和腹泻(n=4，23.5%)。皮疹也相对常见，6例(35.3%)为任何级别，其中3例(17.7%)为3级，并导致1例患者停止治疗。未观察到侵袭性真菌和其他危及生命的感染事件。具体不良事件见表2。

表2.不良事件结果

研究结论

该研究表明，在治疗药物监测的情况下，维奈克拉+HMA方案和泊沙康唑/伏立康唑的个体化剂量调整策略有助于稳定患者的药物暴露剂量。相较于药物浓度为异常值的患者，药物浓度在正常范围对于初治AML/HR MDS和伴中性粒细胞减少症的R/R AML患者具有更好疗效和耐受性。