医疗动态

复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的预后不佳，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是R/R AML患者的重要治疗方法，也是当前可能治愈难治性白血病的唯一手段¹。然而，在现有治疗模式下，R/R AML患者行allo-HSCT后3年总生存（OS）率仅为20~40%，影响患者生存的主要原因是移植后复发^2,3。有研究表明，预处理药物组合与强度直接影响allo-HSCT后的复发率和无病生存率⁴。因此，为进一步增加患者的临床获益，亟需探索更加有效的移植预处理方案。

克拉屈滨作为一种嘌呤核苷类似物，具有广泛的髓系白血病细胞杀伤作用与淋巴细胞清除作用，在细胞静止期和分化期均能发挥抗肿瘤作用^3,5。相较另一种嘌呤核苷类似物氟达拉滨，克拉屈滨具有更强的抗白血病作用。研究显示，基于克拉屈滨的方案治疗R/R AML，OS和无复发生存（RFS）均优于基于氟达拉滨的方案（OS分别为：14.5 vs. 7.1个月，P=0.048；RFS分别为：未达到 vs. 5.5个月，P=0.006）⁶。此外，多项临床研究证实，含克拉屈滨的预处理方案可降低R/R AML患者移植后的复发率，改善生存，且安全性良好^7-9。

近期，第65届美国血液学会（ASH）年会已顺利召开，中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授团队在口头汇报环节分享了改良的美法仑-克拉屈滨-白消安-环磷酰胺（MCBC）预处理方案在R/R AML患者allo-HSCT治疗中的疗效及安全性。本文对该研究结果进行了解读，详情如下。

改良的MCBC预处理方案改善了R/R AML患者allo-HSCT后的无复发生存期

研究背景

Allo-HSCT是R/R AML患者唯一的潜在治愈性疗法。然而，接受allo-HSCT后，患者的长期生存结果并不理想，亟需优化预处理方案，以根除白血病原始细胞，减少早期复发。已有研究证实，双烷化剂白消安和美法仑联合氟达拉滨的预处理方案显示出强大的抗髓性白血病能力，患者获得了更高的OS率（66%）和RFS率（59.5%）以及更低的复发率，但该方案的黏膜炎发生率和非复发死亡（NRM）率较高，4年NRM率达27.6%¹⁰。

因此，为克服该方案的缺点并加强抗白血病疗效，研究团队在白消安/环磷酰胺（Bu/Cy）的基础上加用美法仑，并用具有免疫抑制和抗白血病双重作用的克拉屈滨替换氟达拉滨，形成MCBC方案。本研究旨在探索该预处理方案用于R/R AML患者allo-HSCT的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项前瞻性、多中心临床研究，纳入了2020年7月至2022年10月期间接受allo-HSCT的R/R AML患者。所有入组的患者均接受MCBC预处理方案（MCBC组），具体方案如图1所示。同时，研究回顾性收集了2017年11月至2022年2月期间应用传统Bu/Cy预处理方案的R/R AML患者作为对照（Bu/Cy组）。

图1 MCBC改良预处理方案过程

研究结果

➤患者基线特征：

MCBC组共纳入了89例R/R AML患者，Bu/Cy组纳入了115例患者。两组在年龄、疾病状态、HSCT类型等方面相似（表1）。

表1 患者基线特征

➤预处理方案的疗效：

MCBC组所有患者在移植后均获得完全缓解（CR），78.56%的患者在移植当天实现了微小残留病（MRD）的清除，显著高于Bu/Cy组（78.56% vs. 56.52%，P＜0.05），表明MCBC方案具有良好的抗白血病能力（表2）。

表2 预处理方案的疗效

➤预处理相关毒性（RRT）发生情况：

MCBC组的RRT主要为黏膜炎、腹泻和肝功能异常，大多数为轻度且耐受良好。

➤移植物抗宿主病（GVHD）发生情况：

MCBC组和Bu/Cy组第100天的急性GVHD（aGVHD）发生率相当，但MCBC组重度aGVHD（III～IV）的发生率显著低于Bu/Cy组（8.99% vs. 21.73%，P=0.005）。

➤100天死亡率和复发率：

MCBC组的100天死亡率和复发率均低于Bu/Cy组（100天死亡率：3.37% vs. 7.82%；100天复发率：7.87% vs. 11.30%）。

➤患者移植后生存结局：

中位随访时间：MCBC组为431.29天，Bu/Cy组为1236天。

➤累计复发率：

MCBC组的2年累积复发率低于Bu/Cy组（35.2±7.14% vs.41.9±5.06%）。

➤NRM率：

MCBC组的NRM率远低于Bu/Cy组（9.1±3.32% vs. 25.7±4.71%）。

➤OS率和RFS率：

MCBC组患者的2年估计OS率和2年估计RFS率均高于Bu/Cy组，且差异较第一年有所增加（2年估计OS率：66.9±5.87% vs. 52.4±4.47%；2年估计RFS率：62.1±6.11% vs. 45.6±4.69%）（图2）。

图2 Bu/Cy组和MCBC组的OS率和RFS率

➤500天内RFS：

MCBC组患者移植后500天内的RFS比Bu/Cy组优势更为显著（P=0.05）（图3）。

图3 Bu/Cy组和MCBC组HSCT后的RFS

此外，在MCBC组中，基于骨髓原始细胞负荷的亚组分析结果显示，HSCT时患者的白血病原始细胞负荷≥20%且伴有活动性髓外病变会对其生存结局产生负面影响，1年OS率显著更低（P=0.014）。

总结

本研究在Bu/Cy方案的基础上加用克拉屈滨和美法仑，以期降低移植复发率，减轻预处理相关毒性。经证实，相较于Bu/Cy方案，含克拉屈滨的MCBC预处理方案的累积复发率和NRM率更低，且未观察到毒性增加，在R/R AML中具有较好的抗白血病能力和良好的安全性，能够提升患者的OS和RFS，尤其是移植前白血病原始细胞负荷相对较低的患者，可从MCBC方案中获得更佳的生存结局。