血小板减少

促血小板生成药物在再生障碍性贫血(AA)治疗中的应用

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促血小板生成药物在再生障碍性贫血(AA)治疗中的应用

再生障碍性贫血(AA)发病率:

按年龄组划分,AA的发病率呈双峰年龄分布:发病率最高峰出现在15至25岁、第二个高峰出现在60岁以上;AA类型:超过25%的儿童AA是由遗传导致、先天性AA在成人中不常见。AA发病率:我国AA发病率为0.74/10万,男女发病率无显著差异。

AA发病机制

免疫异常是再生障碍性贫血的主要发病机制,其中细胞毒性T淋巴细胞起着关键性作用:CD34+细胞是T细胞的靶细胞,T细胞通过克隆扩增和分泌IFN-γ、TNF等细胞因子导致造血干细胞凋亡和造血衰竭。

再生障碍性贫血(AA)的治疗

免疫抑制(Immunosuppression)

包括抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ ALG),环孢素A(cyclosporinA,CsA)及其他免疫抑制疗法。

造血干细胞移植(Stem cell transplantation):更换有功能障碍的骨髓对于大多数儿童和青少年可达到相对治愈疾病的目的。

促造血治疗(Hematopoietic therapy):如造血生长因子(TPO-RA)、雄激素等。

免疫抑制治疗(IST)

抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ ALG)单独治疗:加速血小板破坏,降低中性粒细胞绝对值并引起直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性。这种效应会导致4~10天的治疗间隙期间血制品输注需求增加。

ATG/ALG联合CsA治疗:联合免疫抑制治疗结束后的5年存活率接近造血干细胞移植。联合免疫治疗可获得较单用ATG/ALG更好的效果。但免疫抑制剂治疗会有30%~40%的患者经免疫治疗后复发[1]。

造血干细胞移植(HSCT)

再生障碍性贫血(AA)主要治愈性治疗手段为同胞相合的造血干细胞移植,但只有20%~30%的患者能够找到同胞相合供者。造血干细胞移植对儿童与青少年可以作为第一治疗选择(存活率:80%~90%),对于超过40岁以上的患者存活率下降。并伴随有移植物抗宿主病和继发性恶性肿瘤。

促造血治疗

雄激素

雄激素可以刺激骨髓红系造血,是AA治疗的基础促造血用药,与CsA联用,治疗非重型再障有一定疗效。长期存活的患者或产生免疫抑制治疗患者相同的克隆性血液系统疾病。

TPO与TPO-RA的作用机制

促血小板生成素(TPO)和促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的作用机制:配体(TPO/TPO-RA)与巨核细胞c-MPL受体结合后激活下游多种信号通路,包括 JAK2/STAT5、PI3K/AKT、ERK等,最终导致血小板生成增加。

TPO受血液内血小板数量的调节

TPO水平受血小板数量呈负相关。肝脏中持续不断的产生TPO。当与血小板上的c-Mpl受体结合时,TPO被内化并从循环中移除。在所有TPO中,有一小部分是由骨髓基质细胞产生的,它对血小板产生的因子(如PF4)很敏感,因此也与血小板数量有关。在血小板增多的情况下,大量TPO从循环中被移除,导致TPO信号水平较低,而在血小板减少期间,很少有TPO从循环中被清除,导致TPO信号的高水平。

TPO可调节巨核细胞形成

促血小板生成素通过 p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和AKT激活来控制HOXB4和Meis1的mRNA表达。促血小板生成素激活细胞外信号调节相关的激酶(ERK) MAPK控制HOXA9和Meis1复合物的形成,并指导复合体的核定位。由促血小板生成素诱导的HOXB4和HOXA9可能参与了造血的分化成干细胞(HSCs)。Meis1是巨核形成所必需的。

TPO-RA是治疗重型AA的有效药物

该研究总共纳入43例难治性艾曲泊帕治疗AA的患者,在治疗第3~4个月时患者应答率为17/43 (40%)。在所有应答患者中,5例患者血小板计数稳定并接近正常,中位治疗时间为28.5个月。所有患者血细胞计数均保持稳定的中位治疗时间为13个月。

TPO-RA治疗可恢复部分重型AA患者骨髓造血功能

TPO-RA治疗对改善重型AA患者症状有积极作用

一项纳入25例难治性AA患者的2期临床研究显示:44%(11/25)患者应用TPO-RA治疗后血液学有显著反应。A组显示在12周或12周后9例患者的血小板计数反应符合应答标准;B组显示在12周或12周后6例患者血红蛋白结果符合应答标准;C组显示在12周或12周后9例患者有中性粒细胞反应。

TPO-RA联合免疫治疗对重型AA患者有效

研究目的:标准免疫治疗联合TPO-RA治疗作为重型AA的首选治疗方案是否增加患者完全缓解率并改善长期预后。

方法:总共纳入92例患者,临床1~2期前瞻性研究,应用免疫抑制剂和TPO-RA联合治疗。根据TPO-RA治疗时间长短分成三组:第一组:第14天~6个月;第二组:第14天~3个月;第三组:第1天~6个月。

主要结果:治疗6个月后完全缓解率为:第1组33%、第2组26%、第3组58%。治疗6个月后的总体有效率分别为:第1组80%、第2组87%、第 3组94%。骨髓细胞数量、CD34+细胞数量和早期造血祖细胞频率明显增加。

结论:与以往研究结果相比,应用免疫抑制剂联合促血小板生成素治疗与重型AA患者的血液学反应率显著升高。

应用高剂量TPO-RA对重型AA患者的治疗有效

研究简介:临床II/III期、多中心、开放性研究,总共纳入31例重型AA患者,TPO-RA剂量(罗米司亭)为每周1次10 μg/kg,连续4周(第1-4周),之后每周剂量(5,10,15和20 μg/kg),随访到52周(5-52周)血小板计数出现变化。

应用高剂量TPO-RA对重型AA患者的治疗有效

结论:在治疗第27周血液学指标(血小板、中性粒细胞和红细胞)第27周的反应为84%(95%CI 66~95%)。在第53周三系反应为39%(95%CI 22~58%)。

再生障碍性贫血(AA)治疗选择

TPO-RA用于AA患者一、二线治疗均获得较好血液学应答

研究目的:本文旨在开展首个关于TOP-RA(艾曲波帕)治疗再生障碍性贫血的疗效和安全性的荟萃分析研究。

研究方法:文献检索自PubMed、EMBASE、OVID、Web of Science、Cochrane、万方、http://clini caltrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台从建立到2018年7月相关研究。采用Stata 12.0统计软件进行亚组和敏感性分析。

英国血液病学学会(BSH)推荐老年人重型AA可选用TPO-RA治疗

《成人再生障碍性贫血的诊断和治疗指南》对于老年AA治疗推荐:提及TPO-RA可用于应用IST难治或不适合HSCT治疗的重型AA患者。

中国指南推荐TPO-RA及TPO用于成人重型AA的治疗

再生障碍性贫血诊断与治疗中国共识(2017年版)》指出美国FDA已批准血小板受体激动剂(TPO-RA)用于难治性重型AA的治疗;重组人血小板生成素(TPO)及白细胞介素11(IL-11)也可以与IST联合有效治疗AA。

总 结

国内外指南推荐应用促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)用于治疗SAA的成人患者。TPO是调节巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板生成最主要的生长因子,并且参与调节早期造血和造血干细胞发育以及数量的维持,同时TPO还能促进红系和粒单系祖细胞的增殖,是血液系统最重要的调控因子之一。近年来有关TPO-RA药物的临床研究结果显示,其对SAA具有良好的治疗作用,不良反应少,新英格兰杂志2018年综述推荐TPO-RA进入AA一线治疗。最新TPO-RA药物阿伐曲泊帕将会是AA的有效治疗药物。


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