骨髓增生异常综合症

ASTX727(口服地西他滨/Cedazuridine)联合维奈克拉治疗初治高危MDS

研究方法

一项单中心、I/II开放临床试验(NCT04655755)纳入确诊为naïve MDS或慢性粒单核细胞白血病CMML(IPSS为中-2或高危)并且骨髓原始细胞>5%的患者。在II期剂量扩展中，总缓解率(ORR)作为主要终点，评估联合方案的安全性、耐受性和疗效。

研究结果

2021年1月至2023年1月，研究共纳入37例患者。中位年龄为71岁(27-94岁)，男性患者为26例(70%)。9例患者被纳入1期研究。所有患者在第1-5天口服ASTX727 100/35mg。3例患者在第1-14天接受维奈克拉(200mg)治疗，6例患者在第1-14天接受维奈克拉(400mg)治疗。研究未观察到剂量限制毒性，因此确定II期试验剂量为第1-5天，ASTX727 100/35mg;联合第1-14天，维奈克拉400mg。分别有34例(92%)和31例(84%)患者发生3级和4级治疗期间的不良事件(TEAE)。最常见的3-4级TEAE为血小板计数降低(30例，81%)、中性粒细胞计数降低(26例，70%)、发热性中性粒细胞减少症(7例，19%)和贫血(6例，16%)。3-4级感染性并发症包括肺部感染(4例，11%)、皮肤感染(3例，8%)、脓毒症(2例，5%)和SARS-Cov-2感染(2例，5%)。研究期间3例患者死亡(2例死于脓毒症，1例死于肺炎)。第4周和8周的死亡率分别为0%和3%。在数据截止时，9例患者仍在研究中。停药原因包括接受异基因造血干细胞移植(n=18，49%)、患者或医师决定(n=4，11%)、AML进展(n=2，5%)和无缓解但无转化(n=1，3%)。

中位治疗周期数为2(范围 1-13)。ORR为94.5%，其中13例(35.1%)患者达到完全缓解(CR)，11例(29.7%)患者达到伴血液学改善的骨髓CR(mCR-HI)，11例(29.7%)达到mCR。达到首次缓解和最佳缓解的中位周期数分别为1(范围 1-2)和1(范围 1-6)。在诊断时伴有细胞遗传学异常的患者中，53%达到了细胞遗传学缓解。中位缓解持续时间为23个月。中位随访为9.6个月，中位OS未达到，中位无进展生存期(PFS)为23个月。

研究结论

ASTX727联合维奈克拉是一种具有前景的完全口服联合治疗方案，其耐受性良好，对高危MDS患者有较高的疗效。

去甲基化药物联合维奈克拉在HR MDS患者中的疗效与临床和分子学因素的关系

研究方法

该研究汇集了来自3项正在进行的单中心I/II期临床试验(NCT04160052、NCT04550442、NCT04655755)的患者数据。纳入标准为确诊的HR MDS或IPSS评分为中危2及以上的CMML;骨髓原始细胞>5%;既往是否HMA治疗失败(HMA-f，定义为治疗4个周期后无缓解，或缓解后疾病进展)。

研究结果

研究共纳入80例患者，其中56例患者为男性，24例女性;患者的中位年龄71岁(范围 47-94)。依据IPSS-M危险分层，2例(3%)患者为低危，1例(1%)为中低危，5例(6%)为中高危，21例(26%)为高危，51例(64%)为极高危。35%(28/80)患者为既往HMA治疗失败(HAM-f，表1)。

表1

中位治疗周期数为3(范围 1-17)。HMA初次治疗(HMA-n)组(n=52)的ORR为90%(47例)，其中14例达到CR，11例达到mCR-HI，22例达到mCR;HMA-f组(n=28)的ORR为57%(16例)，其中1例CR，6例mCR+HI，9例mCR。中位随访时间为12.4个月，HMA-n组的中位OS为28.2个月，HMA-f组为8.3个月。HMA-n组和HMA-f组的中位EFS分别为17.9和5.5个月(图1)。25例(31%)患者终止了试验方案的治疗，接受了Allo-HSCT，14例(18%)患者转化为AML。

图1

针对EFS、OS和ORR的单因素和多因素分析结果表明，在HMA-n组患者中，8号染色体三体是OS和EFS重要的不良预后因素。多因素分析通路内的基因突变结果表明，在HMA-f组中，DNA甲基化(OR 19.80，p=0.04)和染色质修饰通路(OR 25.6，p=0.04)与ORR改善相关，而RAS信号通路(OR 0.02，p=0.05)与ORR更差相关，DNA甲基化(HR 0.08，p<0.01)和RNA剪接(HR 0.17，p=0.021)与改善OS相关，RAS信号通路(HR 37.9，p<0.01)与OS更差相关，DNA甲基化(HR 0.37，p=0.04)与EFS改善相关，RAS信号通路(HR 4.60，p<0.01)与更差的EFS相关;在HMA-n组中，RNA剪接(HR 0.40，p=0.073)与OS改善相关。单因素分析结果表明，在HMA-f组中，IPSS-M危险分层与OS(HR 2.83，p=0.06)和EFS(HR 3.24，p=0.02)相关;在HMA-n组中，IPSS-M危险分层与OS(HR 1.49，p=0.20)和EFS(HR 1.16，p=0.50)无显著相关性。

研究结论

研究结果确定了在HR MDS患者中HMA联合维奈克拉方案疗效相关的临床和分子学特征。该研究结果受到患者数量和相对较短随访时间的限制，此外还需要进一步生物学试验的支持。