骨髓增生异常综合症

12月1日，第60届美国血液学年会（ASH）在美国·圣地亚哥隆重召开。作为血液领域最专业的国际会议之一，本届ASH上针对骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）有大量更新，本文精选了MDS领域治疗的一些亮点研究供大家参考、交流。

相对低危MDS的治疗

1.现有HMA的选择

对于较低危组中出现血小板、中性粒细胞减少和骨髓原始细胞增多的MDS病人，2019年NCCN指南推荐首先使用去甲基化药物进行治疗。

韩国大学医学院的研究者比较了标准剂量地西他滨和阿扎胞苷治疗较低危MDS患者的疗效和安全性1，共回顾了中心111例较低危MDS患者在接受标准剂量的地西他滨或阿扎胞苷治疗后的结果。

地西他滨组较阿扎胞苷组显示出更高的总反应率(67.2% vs 44.4%, P=0.014)和红系反应率（68.3% vs 44.2%，P=0.014），均具有显著统计学差异。地西他滨组治疗较低危MDS患者的PFS较阿扎胞苷显著延长14个月（33个月 vs. 19个月, P=0.019），两组的OS无显著差异（44个月 vs. 31个月, P=0.372）。

在多变量分析中，地西他滨治疗和获得血液学CR是获得更好生存的两个重要预后因素；而中性粒细胞绝对数低于0.8×109/L是不良预后的重要因素。两组3级及以上的不良反应率无差异。

2.新型生物制剂

Luspatercept (ACE-536) 是一种红细胞成熟药物，可选择性结合TGFβ超家族配体，抑制异常的Smad2/3信号通路，从而促进晚期的红细胞形成，减少输血带来的不良后果。

Medalist研究是一项随机、双盲、以安慰剂为对照的Ⅲ期临床试验2，在较低危并存在输血依赖的MDS病人中观察了Luspatercept治疗贫血的疗效。研究共纳入229例IPSS-R分期为非常低危、低危、中危的MDS患者，中位年龄71岁，入组前均为红细胞输注依赖，在Luspatercept治疗开始前8周内，中位接受过5个单位（约相当于我国10 U）的红细胞输注。该研究的主要终点为脱离红细胞输注(RBC-TI) 的比例。

研究结果显示，在Luspatercept治疗组中，37.9%的病人脱离红细胞输注达8周以上，显著高于安慰剂组的13.2%（P < 0.0001）；Luspatercept治疗组中获得血液学红细胞改善(mHI-E)的病人占52.9%， 而安慰剂组仅有11.8%（P < 0.0001）。Medalist研究的结果提示对于低危MDS患者，Luspatercept治疗可能能够减少甚至替代现有的输血治疗。

相对高危MDS的治疗

1.新一代HMA的到来

Gaudecitabin（SGI-110）是一种全新的HMA类药物，可抵抗胞苷脱氨酶降解，在体内以地西他滨为活性成分产生疗效。来自MD安德森癌症中心的研究者12月1日在大会上口头报道了Gaudecitabine治疗较高危MDS的II期临床试验的长期随访结果3。

Gaudecitabine用于102例中、高危MDS患者，随机分为不同剂量组（60mg vs. 90mg/m2），中位随访3.2年后，在初发MDS中CR率为22%，中位OS为23.4个月；在复发难治人群中的CR率为32%，中位OS为11.7个月。

另会上还报道了一项Gaudecitabine用于初发MDS的II期试验结果4，在87例可评估疗效的人群中，ORR为61%，CR为22%，中位随访15个月后其中位OS为15个月，中位EFS为14个月。对比现有HMA的历史数据，Gaudecitabine的ORR有所提高，为后续的III期临床试验（ASTRAL-3研究）提供了信心。

2.新型靶向药或免疫治疗

针对高危/复发/难治MDS或AML患者的新型靶向药物开发仍然是研究的热点之一，一些新型靶向药联合现有HMA也能够取得良好的疗效。12月1日，纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究者在会上分享了核输出蛋白XPO1抑制剂Selinexor治疗HMA耐药MDS患者II期临床试验数据5，在可评估疗效的19例患者中，ORR为32%且均取得mCR (下图A），42%的患者取得疾病稳定（SD）且维持6.4个月，随访2.1年后所有患者的中位OS为9.7个月，取得CR或SD的患者生存较未反应患者显著延长（下图B）。

12月2日，MD Anderson Cancer Center的研究者在大会上公布了BCL2抑制剂Venetoclax联合地西他滨（DEC10-VEN方案）治疗AML和高危MDS的II期临床试验中期结果6。

中位随访2.3个月，在研究入组的48例患者中，71%的病人取得了CR/CRi，49%的病人取得了微小残留病阴性（MRD-）；对于复发难治AML患者亚群，中位无疾病生存生存时间为3.3个月。最常见的3级以上不良反应为感染。总体来说DEC10-VEN方案治疗AML和高危MDS有着较好的反应率，值得期待该研究的最终分析结果。

12月2日大会上还报道了免疫检查点抑制剂Nivolumab和Ipilimumab联合HMA治疗MDS的结果7。Nivolumab和Ipilimumab分别靶向PD-1和CTLA-4, 在高危MDS中尝试使用Nivolumab和Ipilimumab（± HMA）表现出良好的ORR和CR，其中Nivo+AZA治疗的20例患者中，ORR为75%，CR为50%，一年OS为50%；Ipi+AZA治疗的21例患者中ORR为71%，CR为38%，一年OS为68%。

专家点评

欧美获批治疗MDS的药物迄今只有地西他滨、来那度胺和阿扎胞苷。关于表观遗传学治疗，近年的临床研究主要集中在以下几个方面：①推荐方案的最佳适合人群；②对不同预后分组人群的更佳推荐方案的探索；③新的表观遗传学治疗药物的研发；④与其他药物，特别是分子靶向药物和免疫检查点抑制剂，联合方案的探寻。此外，随着对MDS发病机制，尤其是分子发病机制的阐释，一些针对新的潜在分子和免疫治疗标靶新药临床试验也相继展开。今年ASH年会上关于MDS的相关报道中，Luspatercept (ACE-536)治疗较低危MDS的Ⅲ期临床试验结果，以及BCL2抑制剂Venetoclax联合地西他滨（DEC10-VEN方案）治疗AML和高危MDS II期临床试验结果值得重点关注，未来有可能给MDS治疗带来新的希望。