白血病

年龄和治疗对MRD预测价值的影响:对成人AML患者临床管理的意义

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微小残留病(MRD)是急性髓系白血病(AML)预后的一种有效预测因子。在早期治疗阶段,MRD细化了初始疾病风险分层,并用于异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)的分配。尽管其作用已得到证实,但仍有相对较高比例的患者最终在达到MRD阴性后复发。该研究评估了基线特征和治疗强度对MRD阴性预测价值的影响,尤其是MRD2(连续2个化疗周期后测定的MRD)。在基线特征中,年轻MRD2阴性患者(<55岁)的DFS(中位数未达到)显著长于对应的老年患者(中位数为25.0个月,P=0.013,HR=2.08)。与标准剂量相比,尤其是诱导期或首次巩固期给予大剂量ARA-C的MRD2阴性患者预后较差(P=0.048,HR=1.80),这一发现也得到了文献数据的证实。结合年龄和治疗强度,研究者发现在达到MRD2阴性状态的患者中可识别出具有显著差异的无病生存率的患者。研究数据表明,年龄和治疗强度等变量可影响AML患者的MRD预测价值。该研究还需进一步改进MRD分析,根据目前获得的MRD数据可充分估计的复发率来调整巩固治疗。

来自以色列的Yishai Ofran教授围绕该研究进行了评述。Yishai Ofran教授表示,能够检测MRD的灵敏分子检测方法的引入,彻底改变了AML的治疗决策树。与任何其他实验室检测一样,即使是灵敏度为10-4-10-5水平的检测也会出现假阴性和假阳性结果。Mannelli F教授及其团队回顾性地探讨了患者的临床背景(年龄、遗传特征和移植前MRD检测治疗的强度)对MRD结果的无复发和总生存预测价值的影响。采用不同的MRD评估方法,对核心结合或NPM1突变患者进行RT-PCR MRD检测,对所有其他患者进行免疫表型检测。仅纳入1个诱导周期后达到形态学完全缓解并完成第2个强化化疗巩固周期,且在第1和第2个化疗周期后获得MRD结果的患者。与既往发表的结果一致,194例AML患者在第1和第2治疗周期(MRD2)后的全组MRD清除率分别为56.7%和62.4%。当时的阴性结果(MRD2阴性)可有效预测RFS和OS。值得注意的是,在不同的亚组中,MRD2阴性与不同的结局相关。标准剂量阿糖胞苷治疗达到MRD2阴性55岁以下患者的3年PFS率为86.4%,而大剂量阿糖胞苷治疗的老年患者仅为46.6%。在接受大剂量或标准剂量阿糖胞苷治疗的患者中,2017年ELN不良风险患者的发生率分别为16.9%和2%(p=0.014)。Allo-HSCT在高危患者中的应用与预期一致,RT-PCR中灵敏度较高的MRD评估方法仅用于标危患者。亟需开展一项大样本量且可以在所有潜在临床情况下评估MRD2阴性的研究。然而,尽管该研究具有一定的局限性,但同样提供了重要参考。

首先,MRD2阴性的预后效果及其作为AML治疗中预期里程碑的作用再次得到证实。但遗憾的是,在AML患者开展的所有MRD研究中,MRD2阴性患者的假阴性(尽管为MRD阴性但最终复发的患者)和假阳性(尽管MRD阳性但仍维持缓解)率均较高。尽管达到MRD2阴性,但复发率并不相同,年轻标危AML患者的复发率为10-25%,在有不良风险白血病老年患者的复发率为45-60%。因此,目前的指南强烈建议在标危AML中使用MRD,而在低危患者中则不太明确。

如图1所示,在高危白血病中,达到MRD2阴性可降低复发风险,但风险仍然很高,足以证明与Allo-HSCT相关的发病率和死亡率是合理的。在这种情况下,MRD检测更有可能识别出复发风险极高的患者(MRD阳性的高危白血病)。相反,对于标危白血病而言,MRD2阴性是令人放心的。Mannelli F教授等证明年龄可能是不良风险的最强鉴别因子。诱导剂量强度(不同的阿糖胞苷剂量)在该研究中被认为是一个重要因素,但在另一项研究中,当比较强化和非强化方案时,移植前MRD检测治疗效果并不显著。由于该研究是一项回顾性研究,以及阿糖胞苷剂量分配的不平衡,Yishai Ofran教授表示支持ELN风险将作为除年龄之外的第二个需要考虑的因素。总之,MRD检测是AML治疗的基础,但在高危和标危情况下,检测结果应完全不同。

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图1


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